Development of radioimmunoconjugates as theranostic agents based on the anti-HER2 monoclonal antibody (trastuzumab): influence of chelating agents and radionuclides on biological properties

O câncer de mama é a segunda maior causa de mortalidade no mundo. Os tumores HER2 positivos ocorrem em 20 a 30% dos casos de câncer de mama e podem ser caracterizados como sendo o segundo pior prognóstico em relação aos demais subtipos. Constitui um indicador de comportamento clínico mais agressivo e com pior resposta às terapêuticas convencionais. Nesse contexto, o desenvolvimento de técnicas de imagem não invasivas utilizando anticorpos monoclonais (AcM) é um campo em rápido desenvolvimento. Devido à elevada afinidade pelo receptor HER2, o AcM humanizado trastuzumabe tem sido alvo de estudos de radiomarcação com o intuito de radioimunodiagnóstico (RID) e radioimunoterapia (RIT). Levando-se em consideração a possível influência dos agentes quelantes bifuncionais, da razão molar anticorpo:quelante e dos radionuclídeos, nas propriedades físico-químicas e biológicas do radioimunoconjugado (RIC), este trabalho teve por objetivo desenvolver e comparar o potencial teranóstico do trastuzumabe-DTPA-111In e do trastuzumbe-DOTA-177Lu. Os resultados evidenciaram que os diferentes agentes quelantes, razões molares e radionuclídeos não influenciaram nas seguintes propriedades: integridade e estabilidade dos imunoconjugados; processo de radiomarcação e estabilidade dos RICs, estabilidade em soro, ligação às proteínas séricas, internalização e imunorreatividade. Em contrapartida, observou-se influência no caráter lipofílico dos RICs, na ligação às células que expressam receptores HER2, no perfil de biodistribuição e na captação tumoral. Estes dados permitem concluir que, em nível nacional, o trastuzumabe-DTPA-111In e o trastuzumabe-DOTA-177Lu é um par teranóstico com potencial aplicação em futuros estudos clínicos (RID e RIT) de cânceres que superexpressam receptores de HER2, em especial, o câncer de mama.Breast cancer is the second leading cause of mortality worldwide. HER2 positive tumors occur in 20 to 30% of breast cancers and are characterized as the second worst prognosis compared to the other subtypes. It indicates a more aggressive clinical behavior, with the worst response to conventional therapies. In this context, the development of non-invasive imaging techniques using monoclonal antibodies (MAbs) is a fast developing field. Due to the high affinity to HER2 receptors, the humanized MAb trastuzumab has been radiolabeled and studied, aiming radioimmunodiagnosis (RID) and radioimmunotherapy (RIT). Taking into account the potential influence of bifunctional chelating agents, antibody:chelator molar ratio and radionuclides, in the physicochemical and biological properties of radioimmunoconjugate (RIC), this work aimed to develop and to compare the theranostic potential of 111In-DTPA-trastuzumab and 177Lu-DOTA-trastuzumab. The results showed that the different chelating agents, molar ratios and radionuclides did not influence in the following properties: integrity and stability of the immunoconjugates; radiolabeling process and stability of RICs, serum stability, serum proteins binding, internalization and immunoreactivity. On the other hand, there was an influence on the lipophilic feature of RICs, HER2 positive cells binding, biodistribution profile and tumor uptake. These data indicate that 111In-DTPA-trastuzumab and 177Lu-DOTA-trastuzumab is a theranostic pair with potential for future clinical studies in RID and RIT of cancers that overexpress HER2 receptors, especially breast cancer