Distribuições bivariadas baseadas em funções cópulas: desenvolvimento e aplicações em estudos médicos

Multivariate survival data are found in several studies, in particular, studies where there are two observed lifetimes associated to the same individual, and in some cases there exists a dependence structure between the two lifetimes. In addition, with the recent advances of medicine and improvement of treatments, there is an increasing of fraction of individuals not expecting to experience the event of interest. These individuals are immune to the event or cured for the disease during the study and known as long-term survivors or cured individuals. In these situations, the usual existing lifetime distributions are not appropriate to model data sets with long-term survivors and dependent bivariate lifetimes. For the modeling of bivariate data the use of copula survival functions is an alternative explored in this study, also assuming individuals in the presence of cure fractions modeled with standard mixture models, non-mixture models and also defective distributions. Motived by this, in this study it was introduced some continuous lifetime bivariate distributions considering copula functions in presence of censored data and lifetime data with long-term survivors. The proposed models are useful in medical situations to study the dependence structure of pair of lifetimes and in presence of cure rates. This work also proposed to compare the bivariate Kaplan-Meier estimator with the surface estimated from copulas by means of simple calculations of the distance between matrices. This methodology presented efficient results to compare bivariate models estimated by copulas with empirical survival estimates obtained using the bivariate Kaplan-Meier non-parametric estimator. Another interesting result obtained in this study is that the use bivariate distributions in presence of censoring and cure rate have better computational performance to get the inferences of interest under a Bayesian approach. According to the results obtained in our study, another interesting point is that the selected models lead to accurate estimation of the cure rate using Markov Chain Monte Carlo (MCMC) simulation algorithms with good stability in the generation of Gibbs samples of interest in the applications. Finally, it is possible to emphasize that the programing routine to get Bayesian inference of interest can be easily executed by free and open source softwares as OpenBUGS, JAGS or R with low computational costs.Dados multivariados de sobrevida são encontrados em diversos estudos, em particular, é comum observar dois tempos de vida associadas ao mesmo indivíduo, e em alguns casos existe uma estrutura de dependência entre os dois tempos. Além disso, atualmente com o avanço da medicina e aprimoramento dos tratamentos, aumenta a presença de uma fração de indivíduos que não esperam vivenciar o evento de interesse, esses indivíduos são imunes ao evento ou curados da doença durante o estudo, conhecidos como sobreviventes de longo prazo ou indivíduos curados. Nessas situações, as técnicas usuais de analise de sobrevida existentes não são apropriadas para modelar os conjuntos de dados com sobreviventes de longo prazo e tempos de vida bivariados dependentes. Para modelar dados bivariados de sobrevivência podemos considerar o uso de funções cópulas, e no estudo de indivíduos com fração de cura é comum considerar o modelo de mistura padrão, modelos de não mistura e as distribuições defectivas. Motivado por isso, neste estudo foram introduzidas algumas distribuições bivariadas de sobrevidas contínuas baseadas em funções cópulas na presença de dados de censura e fração de cura. Os modelos propostos são úteis em situações médicas para estudar a estrutura de dependência entre os tempos de vida e as frações de cura. Este trabalho também se propôs comparar o estimador Kaplan-Meier bivariado com a superfície bivariada de sobrevida estimada a partir de cópulas, considerando cálculos simples da distância entre matrizes. Esta metodologia apresentou resultados eficientes para comparar modelos bivariados estimados por cópulas com as estimativas empíricas de sobrevivência do estimador de Kaplan-Meier bivariado. Outro resultado interessante apresentado neste estudo é que o uso de distribuições bivariadas na presença de censura e taxa de cura tem melhor desempenho computacional para obter as inferências de interesse sob uma abordagem Bayesiana. De acordo com os resultados obtidos em nosso estudo, outro ponto interessante é que os modelos selecionados levam a estimativa precisa da taxa de cura utilizando algoritmos de simulação de Markov Chain Monte Carlo (MCMC) com boa estabilidade na geração de amostras de Gibbs de interesse nas aplicações. Por fim, é possível enfatizar que a rotina de programação para obtenção da inferência Bayesiana de interesse pode ser facilmente executada por softwares livres e de código aberto como OpenBUGS, JAGS ou R e com baixo custo computacional