Implication de la Lipocaline 2 dans les effets physiopathologiques du récepteur minéralocorticoïde dans le système cardiovasculaire.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide. Among the mechanisms involved in these pathologies, there is the activation of the mineralocorticoid signaling pathway. Our laboratory has previously identified Lipocalin 2 (Lcn2) as a direct target of the aldosterone/mineralocorticoid receptor (MR) complex in the cardiovascular system. Lcn2, also called Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL), is a circulating protein, a member of the lipocalin family. It is described as being involved in inflammation or as regulating the activity and stability of matrix metallopeptidase 9. The aim of this work is to investigate the possible involvement of Lcn2 in pro-fibrotic and pro-inflammatory pathological effects of aldosterone/MR complex in the cardiovascular system. For this purpose, mice with constitutive and overall Lcn2 inactivation (Lcn2 KO) and their littermates were subjected to a treatment mimicking overactivation of the mineralocorticoid pathway (nephrectomy-aldosterone-salt treatment) during 4 weeks. This work has highlighted the role of Lcn2 in the development of perivascular fibrosis and inflammation induced by the complex aldo/MR and in the blood pressure increase. However, Lcn2 is not involved in interstitial fibrosis or vascular dysfunction. The action of Lipocalin 2 in these pathological phenomena mechanisms remains to be elucidated. In conclusion, the results show the direct involvement of Lcn2 in the pro-fibrotic effects of aldo/MR complex in the cardiovascular system, suggesting a potential therapeutic target in cardiovascular fibrosis.Les pathologies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. Parmi les mécanismes participant à ces pathologies figurent l'activation de la voie de signalisation minéralocorticoïde. Notre laboratoire a précédemment identifié la Lipocaline 2 (Lcn2) comme cible directe du complexe aldostérone/récepteur minéralocorticoïde (RM) dans le système cardiovasculaire. Lcn2, aussi appelée Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL), est une protéine circulante, membre de la famille des lipocalines. Elle est décrite comme participant à l'inflammation ou comme régulant l'activité et la stabilité de la métalloprotéinase matricielle 9. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier l'implication possible de Lcn2 dans les effets pathologiques pro-fibrosants et pro-inflammatoires du complexe aldostérone/RM dans le système cardiovasculaire. Pour ce faire, des souris présentant une inactivation globale et constitutive de Lcn2 (KO Lcn2), ainsi que leurs contrôles, ont été soumises à un traitement mimant une sur-activation de la voie minéralocorticoïde (traitement néphrectomie-aldostérone-sel) durant 4 semaines. Ce travail a mis en évidence le rôle de Lcn2 dans le développement de la fibrose périvasculaire et l'inflammation induite par le complexe aldo/RM ainsi que dans l'augmentation de pression artérielle. En revanche, Lcn2 n'intervient pas dans la fibrose interstitielle ni dans la dysfonction vasculaire. Les mécanismes d'action de la Lipocaline 2 dans ces différents phénomènes pathologiques restent à élucider. En conclusion, les résultats obtenus montrent l’implication directe de Lcn2 dans les effets pro-fibrosants du complexe aldo/RM au niveau cardiovasculaire, suggérant une potentielle cible thérapeutique dans la fibrose cardiovasculaire