Synthèse, caractérisation et intérêt biomédical de (glyco)copolymères amphiphiles, <br />biocompatibles et bioéliminables, de différentes architectures

Thèse en co-tutelleThis work mainly aims at modifying the surface of polymer nanoparticles (NP) by novel biocompatible amphiphilic copolymers, composed of hydrophilic ethylene oxide (EO) units and hydrophobic ε-caprolactone (CL) units. Copolymers of different architectures have been considered, i.e., diblock copolymers, graft copolymers and star-shaped copolymers. Poly(ethylene oxide) chains α-terminated by an ε-caprolactone group and ω-end-capped by a methoxy group (γPEO.CL) were synthesized and used, (i) as PEO macromonomers that were copolymerized by ring-opening polymerization (ROP) with ε-caprolactone (ε-CL) to give PCL-g-PEO graft copolymers, and (ii) as precursors for a AB-double headed PEO chain, that were used to initiate selectively the polymerization of two different monomers to form an ABC mikto-arm star copolymer.The amphiphilic PEO/PCL diblock and graft copolymers were used as stabilizers and surface modifiers of polymer nanoparticles (NP). The effect of the copolymer structural features (architecture, composition and amount) on the formation and structure of the NP was investigated. The complement activation, i.e., the stealthiness of the nanoparticles, as a function of the composition and architecture of the copolymer used as a stabilizer was studied.Another challenge of this work was to decorate the surface of such NP by mannose moieties, which are suitable targeting probes for dendritic, mannose-receptor expressing cells. Therefore, mannose derivatives were covalently attached as α-end-group to poly(ε-caprolactone) and PEO-b-PCL diblock copolymers. It was found that the NPs' surface properties were strongly related to the glyco(co)polymers used for their preparation.Ce travail a pour objectif principal la modification de la surface de nanoparticules de polymères par de nouveaux copolymères amphiphiles et biocompatibles, possédant différentes architectures. Les copolymères considérés dans cette étude sont composés d'une chaine hydrophile de poly(oxyde d'éthylène) (POE) et d'une chaîne hydrophobe à base de poly(ε-caprolactone) (PCL).A partir d'un POE coiffé par une unité ε-caprolactone et par un groupement méthoxy à ses extrémités α et ω, respectivement, (γPOE.CL), des copolymères amphiphiles greffés, PCL-g-POE, et un copolymère ternaire possédant une architecture en étoile ont été synthétisés. Des copolymères diblocs, POE-b-PCL, ont également été préparés. Les copolymères diblocs et greffés de POE et PCL, tensioactifs, ont été utilisés pour stabiliser et modifier la surface de nanoparticles polymères (NP), vecteurs potentiels pour la délivrance de principes actifs. L'effet des propriétés des copolymères (architecture, composition et quantité) sur la formation et la structure des nanoparticules, a été examiné. De plus, l'activation du complément, c.-à.-d. la furtivité des nanoparticules, en fonction de la composition et de l'architecture du copolymère utilisé a été étudiée.Un autre défi relevé dans ce travail est la fonctionnalisation de la surface de nanoparticules pas des motifs mannose afin de cibler des cellules dendritiques. A cet effet, des dérivés du mannose ont été fixés de manière covalente à l'extrémité de la poly(ε-caprolactone) et de copolymères diblocs POE-b-PCL. Ces derniers ont été utilisés avec succès pour modifier la surface de nanoparticules de polylactide