Dissection des fonctions régulatrices des lymphocytes iNKT en situation auto-immune dans le modèle de la souris NOD

NKT cells are endowed with potent regulatory functions during the immune response, rendering their investigation in immunopathological situations particularly relevant. During my PhD studies I have examined the impact of iNKT cell deficiencies in NOD mice, using two autoimmune settings, namely type 1 diabetes and ConA-induced hepatitis. NOD mice develop insulin-dependent diabetes spontaneously. Their iNKT cell population is reduced, and even though it does not ensure protection against diabetes as such, it constitutes a sensitive therapeutic target of a-GalCer, which prevents the onset of the disease. On the other hand, we found that NOD mice were less prone to ConA-induced hepatitis than wild-type mice and provide evidence for a deleterious role of spleen- rather than liver-derived IL-4 in this pathology. Finally, we demonstrate that IL-12, acknowledged for its capacity to exacerbate the disease, can directly enhance IL-4 production by spleen iNKT cells. Taken together, our study reveals new therapeutic targets for immuno-intervention and highlights once again the contrasting biological effects of iNKT cells, both beneficial and detrimental.Les cellules iNKT ont des propriétés régulatrices qui suscitent un intérêt particulier en immunopathologie. Mon travail de thèse a eu pour objectif de mesurer l'impact du défaut des cellules iNKT de la souris NOD dans deux situations auto-immunes : 1) le diabète de type 1, une maladie développée spontanément par la souris NOD dans laquelle nous avons montré que les cellules iNKT, tout en constituant des cibles thérapeutiques sous l'impulsion de leur ligand a-GalCer n'ont pas d'activité protectrice spontanée; 2) l'hépatite induite par la ConA, dont la moindre susceptibilité chez la souris NOD a révélé le caractère dominant du rôle délétère de la production d'IL-4 assurée surtout par les cellules iNKT spléniques et non hépatiques et qui est directement potentialisée par l'IL-12, une cytokine qui exacerbe la maladie. En conclusion, notre travail ouvre une nouvelle voie thérapeutique tout en illustrant le caractère ambivalent « mi ange, mi démon » des cellules iNKT en situation auto-immune