Réactions de métallation régioflexibles des acides alkoxybenzoïques non protégés. Possibilités, limitations et mécanisme.

Metalation reactions of mono methoxybenzoic acids at different positions by strong alkyllithium bases, bulky lithium amides and superbase (n-BuLi/t-BuOK) are described. Compared to others well-known ortho directing groups, the CO2H function has a moderate ortho-directing power. This feature is an advantage. Indeed, it is possible to modify the metalation site by changing the base and/or the experimental conditions. Moreover, the steps of protection and deprotection of the carboxylic acid group, wich are usually required, are thus avoided.With alkyllithium bases, a prelithiation complex is formed (CIPE effect). Generally, the most stable complex is that formed between the carboxylate and the lithium base. Amide bases metalate the thermodynamically most acidic position (the inductive and resonance effects predominate) and the regioselectivity is generally different. The Lochmann-Schlosser superbases, which are less sensitive to steric hindrance, preferably deprotonate the ortho site of the methoxy function. An expeditive synthesis of lunularic acid is described. The mechanism of the directed ortholithiation is discussed.2-Fluoro- and 2-methoxybenzoic acids give aromatic nucleophilic substitution reactions (ipso-substitution) with organolithiums. Introducing a silicon atom in the C-6 position reduces the reactivity of the carboxylate toward the base. The first example of a brome-lithium exchange in the presence of heavy water is reported. An interpretation of this phenomenon is given.Finally, the mechanism of the metalation of phenothiazine is re-examined. A careful analysis of results obtained by different authors allowed us to unravel the pathway of the metalation reaction of phenothiazine by n-BuLi. The reaction is shown not to yield a dilithio species as believed. Electrophiles such as benzamide and CO2 assist a second deprotonation.Les réactions de métallation des acides benzoïques mono-méthoxylés dans les positions 2-, 3- et 4- par les bases fortes alkyllithiées, les amidures de lithium encombrés et n-BuLi/t-BuOK (superbase) ont été étudiées. Relativement aux groupes ortho-directeurs connus, la fonction CO2H présente un pouvoir ortho-directeur moyen. Cette caractéristique constitue un avantage. En effet, il est possible de modifier la position de métallation en changeant la base et/ou en modulant les conditions expérimentales. De plus, les étapes de protection et de déprotection (souvent difficiles) de la fonction carboxylique, habituellement requises sont évitées.Avec les bases alkyllithiées, il y a formation intermédiaire d'un complexe de prélithiation (effet CIPE). Le complexe le plus stable est généralement celui formé entre le carboxylate et la base lithiée. Les bases amidures métallent la position la plus acide thermodynamiquement (les effets inductifs et mésomères prédominent) et la régiosélectivité est généralement différente. La superbase de Lochmann-Schlosser plus "vorace" et moins sélective est davantage sensible à l'encombrement stérique et réagit préférentiellement en ortho de la fonction alkoxy. Les différentes techniques chimiques mises au point nous ont permis de proposer une synthèse éclair de l'acide lunularique.Un mécanisme pour les réactions de lithiation dirigée est proposé.Les acides 2-fluoro- et 2-méthoxybenzoïques donnent des réactions de substitution nucléophile aromatique (ipso-substitution) avec les organolithiens. L'introduction d'un atome de silicium en position 6 du cycle permet de diminuer la réactivité du carboxylate vis-à-vis de la base nucléophile. Le premier exemple de réaction d'échange brome-lithium en présence d'eau lourde est présenté. Une interprétation à ce phénomène est donnée.Enfin, les réactions de métallation de la phénothiazine sont réanalysées sur le plan mécanistique. Contrairement à ce qui est indiqué dans la littérature, il est vraisemblable que ces transformations ne font pas intervenir un dianion. Le mécanisme suivi dépend de l'électrophile et ce dernier est susceptible d'intervenir dans le processus de métallation