Dynamique de récepteurs uniques du GABAA dans le cône de croissance : rôle dans la détection de signaux de guidage

During the development of the nervous system, extending axons choose accurately theirdirections of growth. This step relies on the sensitive detection of guidance cues by receptorsin the membrane of the growth cone. We studied the dynamics of single GABAreceptors tagged by fluorescent nanocrystals. The receptors are initially homogeneouslydistributed in the growth cone membrane and are specifically relocalized toward the sourcewhen submitted to a GABA gradient. This reorganization is due to interactions with themicrotubules that have been identified by single receptor trajectory analysis and that displacethe receptors toward regions of high GABA concentration. The functional role ofthis phenomenon has been revealed by the measurement of a receptor redistribution inducedan amplification in the asymmetry of calcium concentration. These results supporta model of receptor self-organization providing an amplification of the external signal. Aweak asymmetric activation of receptors causes a weak asymmetry of calcium concentrationand of the cytoskeleton organization. This creates a positive feedback loop by favoringreceptor redistribution that amplifies the gradient induced signal by enhancing the asymmetryin the calcium concentration. The self-organization of the receptors can be correctlydescribed by a system of stochastic equations that has been analytically and numericallystudied. This study provides a general mechanism of amplification of external signals ingrowing axons and also in chemotactic or polarized systems.Lors du développement du système nerveux, les axones en croissance choisissent unedirection d'extension avec précision. Ce processus est permis par la détection sensible designaux de guidage par les récepteurs membranaires de la membrane du cône de croissance.Nous avons étudié la dynamique de récepteurs individuels du GABA marqués pardes nanocristaux fluorescents. Les récepteurs répartis également dans la membrane d'uncône de croissance soumis à un gradient de GABA sont spécifiquement redistribués vers sasource. Cette réorganisation est due à des interactions avec les microtubules déplaçant lesrécepteurs vers les régions à forte concentration de GABA, mises en évidence sur les trajectoiresdes récepteurs. Son rôle fonctionnel a été révélé par la mesure d'une amplificationde l'asymétrie de la concentration intracellulaire de calcium, qui régule l'organisation ducytosquelette. Ces observations permettent l'élaboration d'un modèle d'auto-organisationdes récepteurs, permettant une amplification du signal extérieur. Une faible activationasymétrique des récepteurs induit une asymétrie de concentration de calcium et de l'organisationdu cytosquelette. Ceci crée une boucle de rétroaction positive en favorisantla redistribution, qui renforce le signal induit par le gradient en amplifiant l'asymétriede la concentration de récepteurs et de calcium. L'auto-organisation des récepteurs estdécrite par un système d'équations stochastiques étudiées numériquement et analytiquement.Les travaux présentés permettent de proposer un mécanisme général d'amplificationde signaux extérieurs dans l'axone en croissance et dans les systèmes chimiotactiques oupolarisés