MODIFICATIONS NEUROCHIMIQUES INDUITES PAR LA STIMULATION HAUTE FREQUENCE DU NOYAU SOUS-THALAMIQUE AU SEIN DES RESEAUX NEURONAUX IMPLIQUES DANS LES CIRCUITS MOTEURS ET LEURS INTERACTIONS AVEC UN TRAITEMENT A LA L-DOPA<br /><br />Etude par microdialyse intracérébrale chez le rat sain et hémiparkinsonien.

High frequency stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN) counteracts the motor symptoms of Parkinson's disease (PD), but also diminishes dramatically the L-Dopa-induced dyskinesia (LID) following an important, or even total reduction of L-Dopa doses in stimulated patients. However, the precise mechanisms underlying the therapeutic effectiveness of deep brain stimulation are not elucidated yet. In particular, the possible interactions existing between the effects of both STN HFS and L-Dopa remain to be elucidated.Our work was carried out in the anesthetized animal, intact or hemiparkinsonian, acutely or chronically treated with L-Dopa, and submitted or not to HFS depending on the experiments. In a first set of experiments, we analyzed in intact rats STN HFS-induced neurochemical modifications (variations of glutamate and GABA contents measured by brain microdialysis) occuring in structures away from STN but implicated in motor networks, such as Fr3 cortex, thalamic ventromedial nucleus and superior colliculus. In a second set of experiments, we tried to determine if STN HFS could modulate the response to a chronic or an acute L-Dopa treatment on the contents of dopamine or its metabolites (DOPAC and HVA), glutamate and GABA. The main results highlight a synergistic interaction between the effects of acute L-Dopa and those driven by HFS. Indeed, it appears that HFS stimulation stabilizes dopamine contents increased by acute L-Dopa, delaying its metabolism. These results could then bring interesting arguments concerning the beneficial effects of STN HFS observed in PD patients, in particular regarding the stabilization of motor fluctuations. Altogether, these data give new arguments for a better understanding of STN HFS mechanisms, and bring new prospects justifying the importance of STN HFS as a powerful treatment of PD.La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), mais aussi d'atténuer l'apparition les dyskinésies L-Dopa induites, grâce notamment à une réduction massive, voire complète, des prises de L-Dopa chez les patients stimulés. Toutefois, les mécanismes in fine qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés, tout comme les possibles interactions pouvant exister entre les effets induits par la SHF du NST et ceux (synergiques ou non) d'un traitement à la L-DOPA.Notre travail a porté principalement sur l'animal anesthésié, sain ou hémiparkinsonien, traité de manière chronique ou aiguë à la L-Dopa, et soumis ou non à la SHF du NST. Dans une première partie expérimentale, nous avons analysé chez le rat sain les modifications neurochimiques (variations des contenus en glutamate et en GABA mesurées par microdialyse intracérébrale) induites par la SHF du NST sur des structures situées à distance du NST mais impliquées directement ou indirectement dans les circuits moteurs, comme la region Fr3 du cortex moteur, le colliculus supérieur et le noyau ventro-médian du thalamus.Dans une deuxième partie, nous avons essayé de déterminer si la SHF du NST pouvait modifier la réponse à la L-Dopa (suite à un traitement chronique ou aigu) sur les contenus en dopamine (et ses métabolites DOPAC et HVA), en glutamate et en GABA. Les principaux résultats obtenus mettent en exergue une interaction synergique entre les effets d'une injection unique de L-Dopa et ceux induits par la SHF du NST. En effet, il apparaît que cette stimulation stabilise les taux élevés de dopamine suite au traitement L-Dopa, retardant ainsi son métabolisme. Ces résultats pourraient donc apporter de arguments intéressants concernant les effets bénéfiques de la SHF du NST observés chez les malades parkinsoniens, notamment dans la stabilisation des fluctuations motrices. Les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments pour la compréhension des mécanismes de la SHF du NST, et amènent de nouvelles perspectives justifiant l'intérêt thérapeutique de la SHF dans la maladie de Parkinson