Activité constitutive et adressage axonal du récepteur cannabinoïque neuronal CB1

Constitutive activity is a pharmacological property common to numerous G Protein CoupledReceptors, but significance of this phenomenon remains unknown. This work is a study of therelationships between pharmacology and trafficking of the cannabinoid receptor CB1R, whichis expressed to large amounts in the brain and possess a reported constitutive activity. Whenexpressed in HEK-293 cells, CB1R is constitutively endocytosed and recycled, thuscontinuously cycling between plasma membrane and endosomes, due to its constitutiveactivity. At equilibrium, most CB1Rs are located in intracellular endosomes. CB1Rconstitutive endocytosis is clathrin-dependent, and intracellular transport dependent on Rab5and Rab4, but not Rab11. In cultured hippocampal neurons, this endocytosis/recycling cycleis restricted to the somatodendritic compartment, whereas axonal receptors remain stable atthe axonal plasma membrane. This cycle depends on the constitutive activity of CB1R, andconstitutive endocytosis in the somatodendritic compartment drives establishment of thepolarized surface expression of the receptor along axons.L'activité constitutive est une propriété pharmacologique que possèdent de nombreuxrécepteurs couplés aux protéines G. Cependant, son rôle biologique reste largement inconnu.Nous avons étudié les relations entre la pharmacologie et le trafic intracellulaire du récepteurcannabinoïque CB1, un récepteur abondamment exprimé dans le cerveau qui possède uneactivité constitutive avérée. Exprimé dans les cellules HEK-293, l'activité constitutive durécepteur CB1 provoque un cycle continu d'endocytose et de recyclage du récepteur entre lamembrane plasmique et les endosomes intracellulaires : à l'équilibre, le récepteur CB1 estmajoritairement présent dans les endosomes. Le cycle fait intervenir une endocytose par puitsrecouverts de clathrine et un trafic intracellulaire dépendant de Rab5 et de Rab4, mais pas deRab11. Dans les neurones d'hippocampe en culture, ce cycle d'endocytose/recyclage durécepteur CB1 est limité au compartiment somatodendritique, et le récepteur est stable à lasurface de l'axone. Ce cycle dépend de l'activité constitutive du récepteur CB1 etl'endocytose sélective du récepteur dirige l'établissement de l'expression axonale durécepteur CB1 à la surface du neurone