Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux dérivés quinazoliniques à activité anticancéreuse potentielle

Cancer is a disease characterized by the anarchistic and uncontrolled proliferation of cells having escaped to the normal mechanisms of control of their regulation and their differentiation. Many therapies aiming mainly the tumoral cells are used to limit this pathological process. The chemical agents are able to interact on several pharmacological targets like DNA, ARN or proteins of these abnormal cells. Among these chemical entities, the heterocyclic quinazoline is represented in many of the drugs (gefitinib, erlotinib). Our work primarily concerns several therapeutic targets which are membrane receptors with tyrosine kinase activity, essential intermediaries in the tumoral growth. Overexpression of the epidermal growth factors (EGFR) and the vascular cells endothelial (VEGFR-2) receptors was identified in a certain number of cancerous cellular lines. It is associated with carcinogenesis and the tumorogenesis by the implication of many cellular biological processes in particular the phenomenon of the angiogenesis which causes the formation of new vascular networks irrigating the tumor.Concomitant inhibition of tyrosine kinase activity of these two receptors is regarded as a potential therapeutic target for the design of new anti-cancer compounds.From the heterocyclic quinazoline, various compounds being different by their anilino and phenoxy groups (substituted by halogens, ureas, carbamic acid ester or amides) and by their side chains, were synthesized and evaluated pharmacologically.Among these products, the quinazolinocarbamate derivatives have the characteristic to inhibit simultaneously two active sites EGFR/VEGFR-2 and represent a new very promising class of anti-cancer agents.Simultaneously, we conceived a new series of anilinoquinazoline agents substituted by an N-alkyl amine presenting an interesting anti-cancer power by intercalating between the pairs of DNA bases and thus preventing its replication.This work made it possible to release several quinazolinic relations structure-activity of the derivatives which are active compounds on various therapeutic targetsLe cancer est une maladie caractérisée par la prolifération anarchique et incontrôlée de certaines cellules de l'organisme ayant échappé aux mécanismes normaux de contrôle de leur régulation et de leur différenciation. De nombreuses thérapies visant principalement les cellules tumorales sont utilisées pour limiter ce processus pathologique. Les agents chimiques sont capables d'interagir sur plusieurs cibles pharmacologiques comme l'ADN, l'ARN ou les protéines de ces cellules anormales. Parmi ces entités chimiques, l'hétérocycle quinazoline est représenté dans de nombreux de médicaments cytostatiques (gefitinib, erlotinib). Nos travaux portent essentiellement sur plusieurs cibles thérapeutiques qui sont des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, intermédiaires essentiels dans la croissance tumorale. La surexpression des récepteurs aux facteurs de croissance de l'épiderme (EGFR) et des cellules vasculaires endothéliales (VEGFR-2) a été identifiée dans un certain nombre de lignées cellulaires cancéreuses. Elle est associée à la cancérogenèse et à la tumorogenèse par l'implication de nombreux processus biologiques cellulaires notamment le phénomène de l'angiogenèse qui provoque la formation de nouveaux réseaux vasculaires irriguant la tumeur. L'inhibition simultanée de l'activité tyrosine kinase de ces deux récepteurs est considérée comme une cible thérapeutique potentielle pour la conception de nouveaux anticancéreux.A partir de l'hétérocycle quinazoline, différents composés se différenciant par leur motif anilino et phénoxy (substituée par des halogènes, des urées, des carbamates ou des amides) et par leurs chaînes éther latérales, ont été synthétisés et évalués pharmacologiquement.Parmi ces produits, les dérivés quinazolinocarbamate ont la particularité d'inhiber simultanément les deux sites actifs EGFR/VEGFR-2 et représentent une nouvelle classe d'anticancéreux très prometteuse.Parallèlement à ces travaux, nous avons conçu une nouvelle série d'agents de type anilinoquinazoline substitués par une N-alkylamine présentant un pouvoir anticancéreux intéressant en s'intercalant entre les paires de bases de l'ADN et empêchant ainsi sa réplication.Ceci nous a permis de dégager plusieurs relations structure-activité des dérivés quinazolinique qui sont des composés actifs sur différentes cibles thérapeutique