Mécanisme d'Action de la Cotinine : Interactions Nicotiniques, Étude Pharmacocinétique et Pharmacodynamique, Identification et Purification de son Récepteur

Financement Industrie du MédicamentThe comparative studies of nicotine and its derivative, resulted by ketone grafting at the α position to the nitrogen of the pyrrolidine ring, were investigated by distinct experimental means : toxic interactions in flies and mice, binding to the peripheral and to neuronal nicotinic acetylcholine receptors, blood-brain barrier permeability and its modulation, use of [125I]cotinine to study cotinine receptors, autoradiographic distribution of cotinine receptors, nicotine or cotinine induced modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors and affinity chromatography purification of cotinine receptors. The results of the experiments, performed under our conditions, reveal that nicotine metabolism : 1 - lowers its toxicity by 50, by spraying, in flies and 250 times, by intraperitoneal route, in mice. 2 - produces an oxide derivative (cotinine), relatively low active and a demethyl derivative (nornicotine), relatively very active. The former acts with nicotine by distinct mechanisms (supra-additive or synergism), while the later acts with nicotine by common mechanisms (additive or antagonism). Hexamethonium did not protect against nicotine and cotinine mixtures toxicity suggesting a central effect. 3 - lowers its affinity for peripheral and major neuronal nicotinic acetylcholine receptors. 4 - lowers its ability to pass the blood-brain barrier, in the vigilant rat, and subjects this passage to the control of peripheral nicotinic mechanisms. 5 - lowers and modifies its modulator actions on neuronal nicotinic acetylcholine receptors. 6 - enhances its selectivity for minor subtypes of neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Thus, nicotine metabolism lowers its toxicity and its activities, and directs beneficially its pharmacological properties by enhancing its selectivity for subtypes of neuronal nicotinic acetylcholine receptorsLes études comparatives de la nicotine et de son métabolite obtenu par addition d'une fonction cétone en α par rapport à l'azote du noyau pyrrolidine, la cotinine, ont été réalisées par différentes approches expérimentales : interaction toxique chez la mouche et chez la souris, interaction avec les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux et périphériques, étude du passage de la cotinine dans le cerveau et de sa régulation chez le rat, usage de la [125I]cotinine pour étudier les récepteurs de la cotinine, analyse autoradiographique de ces récepteurs, effets de l'administration de nicotine et de cotinine sur la modulation des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux et purification du récepteur de la cotinine par chromatographie d'affinité. Les expériences réalisées, dans les conditions adoptées, ont montré que la métabolisation de la nicotine : 1 - atténue sa toxicité de 50 fois, par pulvérisation, chez la mouche et de 250 fois, par voie intrapéritoneale, chez la souris. 2 - donne un produit d'oxydation (cotinine) relativement moins actif et un produit de déméthylation (nornicotine) relativement très actif. Le premier agit avec la nicotine par des mécanismes distincts (supra-additivité ou synergie), alors que le second agit avec la nicotine par des mécanismes communs (additivité ou antagonisme). L'hexaméthonium, un ganglioplégique, ne conférant pas de résistance à la toxicité du mélange de nicotine et de cotinine suggère une toxicité centrale. 3 - atténue son affinité pour les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine périphériques et neuronaux majeurs. 4 - atténue fortement son passage dans le cerveau du rat vigilant et soumet ce passage au contrôle du système nicotinique périphérique. 5 - atténue et modifie ses actions modulatrices sur les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux. 6 - augmente sa sélectivité pour certains récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronaux mineurs. Ainsi, la métabolisation de la nicotine atténue fortement sa toxicité, réduit ses activités et oriente de façon bénéfique ses propriétés pharmacologiques par une augmentation de sa sélectivité pour certains récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine neuronau