Mise au point de vecteurs colloïdaux pour améliorer l'absorption d'anticancéreux utilisés par voie orale

This work of thesis concerns the use of new lipidic nanocarriers (LNCs) for oral administration. This system should make it possible to encapsulate anticancer drug and to improve its bioavailability after oral administration. In the first part of our work, in vitro properties of paclitaxel-loaded LNCs were studied in view of oral administration. The gastrointestinal stability was demonstrated after contact with in vitro simulated media. Moreover, studies of transport through the intestinal epithelium (Caco-2 cell model) showed that LNCs improve paclitaxel transport by active endocytic processes, especially via caveolae- and clathrin-mediated endocytosis and located in the microenvironment of the P-gp. The interaction of LNCs endocytocys and P-gp was also determined. In the second part, lipid nanocapsules were formulated with a new anticancer drug: Sn38 which is the active metabolite of irinotecan. The physicochemical and stability, intestinal absorption and cytotoxicity in vitro properties of this formulation were checked. Finally, an antitumor activity of short duration after oral administration in the mouse was observed. This work is the proof of concept of absorption of anticancer drug using after oral administration of colloidal carriers. Nevertheless, some optimizations still remain to be realized to consider a clinical application.Ces travaux de thèse ont porté sur l'utilisation d'un nouveau vecteur particulaire lipidique (LNCs) destiné à la voie orale. Ce système devrait permettre d'encapsuler une molécule anticancéreuse et améliorer sa biodisponibilité. Notre premier axe de recherche a été d'étudier les propriétés in vitro des LNCs encapsulant du paclitaxel en vue d'une administration par voie orale. La stabilité in vitro dans les milieux gastro-intestinaux simulés a été démontrée. De plus, les études de transport à travers l'épithélium intestinal (modèle cellulaire Caco-2) ont montré que les LNCs permettaient d'augmenter le transport du paclitaxel grâce à un mécanisme d'endocytose actif clathrine- et cavéole-dépendant situé dans le microenvironnement de la P-gp. Nous avons aussi mis en évidence les interactions entre l'endocytose des nanocapsules et l'activité de la P-gp. Notre second axe de recherche a porté sur l'application des LNCs pour encapsuler un nouvel anticancéreux : le Sn38 qui est le métabolite actif de l'irinotécan. Une formulation modifiée de nanocapsules lipidiques a été obtenue en utilisant un co-tensioactif et une huile hydrophile en plus des excipients standards. Les propriétés physico-chimiques et la stabilité, l'absorption epithéliale et la toxicité in vitro de cette formulation ont ensuite été vérifiées. Enfin, une activité antitumorale de courte durée après administration orale chez la souris a été observée. Ce travail fait donc la preuve de concept de l'absorption d'anticancéreux après administration par voie orale à l'aide de vecteurs colloïdaux. Néanmoins, certaines optimisations restent encore à réaliser pour prévoir une application clinique