Etude de la réponse aux médicaments par la modélisation des relations dose-concentration-effet

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright)