Cyanotoxines et barrière intestinale humaine: Étude comparée de l'absorption et de la toxicité de deux variants de microcystine sur le modèle cellulaire Caco-2

Microcystins (MCs), produced by freshwater cyanobacteria, are hepatotoxins involved in numerous cases of human and animal intoxications. Ingestion is the major pathway of human exposure. Among almost 90 variants described, MC-LR is the most frequent and the most toxic variant on which MCs risk assessment has been set up. In order to characterize the hazard for human ingestion, we chose to study and compare absorption and toxicity of two variant, MC-LR and MC-RR, on a human intestinal cell line (Caco-2). The two variants, even with are known for their difference in acute toxicity. . We showed that, on the contrary to hepatocytes, both variants were uptaken equally by Caco-2 cells. Moreover, our results suggest a active efflux of MCs from Caco-2 cells. Finally, comparing MC-LR and MC-RR toxicity at a pangenomic scale elicited dissimilarity in cell responses with a larger effect of MC-LR including on oxidative stress, cell cycle regulation, stress of the endoplasmic reticulum and protein degradation. So, differences on the mechanism of toxicity between both variants are suggested. Thereby, our work highlights the need of toxicity studies on other variants than MC-LR in order to improve MCs risk assessment.Les microcystines (MCs), hépatotoxines produites par des cyanobactéries d'eau douce, sont incriminées dans des intoxications humaines et animales. L'ingestion est leur principale voie d'exposition chez l'homme. Parmi les quelques 90 variants décrits, la MC-LR constitue le variant le plus toxique et le mieux connu sur lequel est fondé l'évaluation du risque associé aux MCs. Afin de mieux caractériser le danger pour l'homme par ingestion, nous avons choisi d'étudier et de comparer l'absorption et la toxicité de deux variants, la MC-LR et la MC-RR, sur un modèle cellulaire intestinal humain, les Caco-2. Ces deux variants, de structure quasi identique, sont connus pour leur différence de toxicité aiguë. Nous avons montré que, contrairement aux cellules hépatiques, les Caco-2 absorbent les deux variants de manière similaire. De plus, nos travaux suggèrent l'existence d'un efflux actif de la MC-LR et de la MC-RR par les Caco-2. Enfin, une étude à l'échelle pangénomique a permis de mettre en évidence des différences de réponses cellulaires, avec des atteintes plus marquées de la MC-LR sur la réponse au stress oxydant, la régulation du cycle cellulaire, le stress du réticulum endoplasmique et la dégradation des protéines. Ainsi, les mécanismes de toxicité mis en jeu par les deux variants semblent diverger. Nos travaux soulignent donc la nécessité d'obtenir de données complémentaires sur d'autres variants que la MC-LR pour affiner l'évaluation du risque associé aux MCs