Le programme spatio-temporel de réplication de l'ADN et son impact sur l'asymétrie de composition : d'une modélisation théorique à l'analyse de données génomiques et épigénétiques

Two key cellular processes, namely transcription and replication, require the opening of the DNA double helix and act differently on the two DNA strands, generating different mutational patterns (mutational asymmetry) that may result, after long evolutionary time, in different nucleotide compositions on the two DNA strands (compositional asymmetry). Here, we propose to model the spatio-temporal program of DNA replication and its impact on the DNA sequence evolution. The mutational and compositional asymmetries observed in the human genome are shown to decompose into transcription- and replication-associated components. The replication-associated asymmetry is related to the replication fork polarity, which is also shown to be proportional to the derivative of the mean replication timing. The large-scale variation of the replication fork polarity delineate Mbp scale replication domains where the replication timing is shaped as a U. Such replication domains are also observed in the germline, where they are revealed by a N-shaped compositional asymmetry, which indicates the conservation of this replication program over several hundred million years. The replication domains borders are enriched in open chromatin markers, and correspond to regions permissive to transcription and replication initiation. The analysis of chromatin interaction data suggests that these replication domains correspond to self-interacting chromatin structural units, at the heart of a highly parallelized organization of the replication program in the human genome.Deux processus majeures de la vie cellulaire, la transcription et la réplication, nécessitent l'ouverture de la double hélice d'ADN et agissent différemment sur les deux brins, ce qui génère des taux de mutation différents (asymétrie de mutation), et aboutit à des compositions en nucléotides différentes des deux brins (asymétrie de composition). Nous nous proposons de modéliser le programme spatio-temporel de réplication et son impact sur l'évolution des séquences d'ADN. Dans le génome humain, nous montrons que les asymétries de composition et de mutation peuvent être décomposées en deux contributions, l'une associée à la transcription et l'autre à la réplication. Celle associée à la réplication est proportionnelle à la polarité des fourches de réplication, elle-même proportionnelle à la dérivée du “timing” de réplication. La polarité des fourches de réplication délimite, le long des chromosomes humains, des domaines de réplication longs de plusieurs Mpb où le “timing” de réplication a une forme de U. Ces domaines de réplication sont également observés dans la lignée germinale, où ils sont révélés par une asymétrie de composition en forme de N, indiquant la conservation de ce programme de réplication sur plusieurs centaines de millions d'années. Les bords de ces domaines de réplication sont constituées d'euchromatine, permissive à la transcription et à l'initiation de la réplication. L'analyse de données d'interaction à longue portée de la chromatine suggère que ces domaines correspondent à des unités structurelles de la chromatine, au coeur d'une organisation hautement parallélisée de la réplication dans le génome humain