Synthèse de composés possédant un motif de type oxindole, inhibiteurs potentiels du récepteur de facteur de croissance de fibroblastes (FGFR1)

The growth factors receptors are overexpressed in a great number of cancers and play a very important role in cell proliferation. We were interested in the ATP competitive inhibitors of the tyrosine kinase domain of the growth factors receptors, more particularly of the FGFR1. This receptor constitutes a privileged target for the development of new anti-cancer agents. The first part of this work is a bibliographical study on growth factors receptors. The principal families of growth factors receptors inhibitors are detailed. To design a new model of inhibitors of the FGFR1 tyrosine kinase activity, we prepared three families of compounds. The synthesis of these compounds is reported in the second part. The third part, presents a study of docking and energy minimization by molecular mechanics on the complexes of some of the synthesized compounds in the FGFR1 ATP-site. In the fourth part, the cytoxicity on various tumor and healthy cell lines and the inhibitory activity on various kinases of the new products prepared during this work are detailed.Les facteurs de croissance et leurs récepteurs sont surexprimés dans un grand nombre de cancers et ont un rôle très important dans la prolifération cellulaire. Nous nous sommes intéressés aux inhibiteurs compétitifs de l'ATP du domaine tyrosine kinase des récepteurs de facteurs de croissance, plus particuliérement du FGFR1, l'un des quatre récepteurs à activité tyrosine kinase des facteurs de croissance de fibroblastes. Les interactions FGF/FGFR sont impliquées dans le développement tumoral et dans la stimulation de l'angiogénèse. Ce récepteur constitue donc une cible privilégiée pour le développement de nouveaux agents anticancéreux. Dans la première partie bibliographique, les différents facteurs de croissance et leurs récepteurs, ainsi que le rôle de leurs interactions spécifiques dans le cycle cellulaire sont décrits. Les principales familles d'inhibiteurs des récepteurs de facteurs de croissance sont ensuite détaillées. Afin de concevoir un nouveau modèle d'inhiteurs de l'activité tyrosine kinase de ces récepteurs, principalement du FGFR1, nous nous sommes orientés vers trois familles de composés. La synthèse de ces composés est présentée dans la deuxième partie. La troisième partie, présente une étude de docking (fixation du ligand dans le site de fixation de l'ATP de l'enzyme cible) et de minimisation d'énergie par mécanisme moléculaire des complexes de certains des composés synthétisés dans le site de fixation de l'ATP du FGFR1. Cette étude a été mise en oeuvre afin de voir si ces molécules pouvaient présenter une bonne affinité pour ce site. Les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires des nouveaux produits préparés au cours de ce travail ont été déterminées, ainsi que l'activité inhibitrice de certains produits sur diverses kinases. Ces résultats sont présentés dans la quatrième parti