Signalisation pro-apoptotique des récepteurs à dépendance UNC5H et tumorigenèse

Dependence receptors are a new class of pro-apoptotic receptor able to induce a survival signal in presence of their ligand and, on the opposite site to induce apoptosis in abaence of their ligand. Among them, UNC5H receptors (i.e UNC5H1-4) and their ligand Netrin-1 are implicated in morphogenesis of branched organs, angiogenesis and nervous system development but also in tumorigenesis control and homeostasis regulation. Indeed, this couple of ligand/receptors could control proliferation and cell survival by inducing a state of cellular dependance to the ligand presence for cell expressing UNC5H receptors. First, we have discovered a particular tumorigenic inhibition of UNC5H apoptotic activity due to Netrin-1 overexpression by tumor cells. In this context we have shown that this overexpression is a selective advantage for tumor cells as they loss their dependence to Netrin-1 and could (i) survive and proliferate without any ligand limitation and could also (ii) migrate and form metastasis. In a second part, we started to study UNC5H apoptotic pathway using and RNAi screening and 47 new potential effectors have been identified. Among them, PR65β/PP2A complex have been characterised as an essential actor of UNC5H2 induced apoptosis through the regulation of DAP-kinase by phosphorylation and particularly in angiogenesis regulation mediated by UNC5H2/Netrin-1.Les récepteurs à dépendance constituent une nouvelle classe de récepteurs à activité pro-apoptotique capables en présence de leur ligand de transduire un signal de survie cellulaire et à l’inverse, en absence de ligand d’induire l’apoptose. Parmi ces récepteurs, la famille des récepteurs UNC5H et leur ligand la Nétrine-1 (i.e. UNC5H1-4) sont plus particulièrement impliqués dans la morphogenèse des organes branchés, l’angiogenèse et le guidage axonal mais aussi dans le contrôle de la tumorigenèse et de l’homéostasie. En effet, ces récepteurs et leur ligand seraient capables de contrôler la prolifération et la survie cellulaire car le ligand induirait un état de dépendance des cellules exprimant les récepteurs UNC5H. Nous avons pu mettre en évidence un mode particulier de dérégulation tumorigène de la signalisation apoptotique des récepteurs UNC5H : la surexpression de Nétrine-1. Nous avons montré que l’acquisition de cette surexpression par les cellules tumorales constitue un réel avantage sélectif car cette surexpression permet aux cellules tumorales de s’affranchir de leur dépendance à la Nétrine-1 et ainsi de former des tumeurs voire de former des métastases. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la signalisation apoptotique des récepteurs UNC5H grâce à un crible d’ARNinterférence et 47 nouveaux effecteurs potentiels de l’apoptose sont actuellement en cours de caractérisation. Parmi eux, le complexe PP2A/PR65β a été caractérisé comme essentiel à l’apoptose induite par le récepteur à dépendance UNC5H2 et plus particulièrement dans la régulation de l’angiogenèse médiée par le couple UNC5H2/Nétrine-1