Synthèse de nouveaux carbazoles inhibiteurs de la Chk1. Etude de leurs propriétés biologiques

The granulatimide and isogranulatimide, natural molecules isolated from a tunicate Didemmum granulatum are known to be inhibitors of Chk1, regulatory enzyme of the checkpoint in G2 cell cycle. The first part of this work is devoted to the presentation of the checkpoint in G2 cell cycle and more particularly to a checkpoint kinase Chk1. In the second part, the synthesis of new analogues of carbazoles granulatimide isogranulatimide and will be described. Among these analogs imide the heterocycle will first be replaced by a lactam, a pyrazolinone, a pyridazine and the heterocycle is imidazole to him when replaced by carbocyclic 5 or 6 membered functionalized. A third section presents the test results of Chk1 inhibition and antiproliferative activity on three cancer cell lines performed on the synthesized analogs. All bioassays were conducted in laboratories Servier.La granulatimide et l'isogranulatimide, molécules naturelles isolées d'une ascidie Didemmum granulatum sont connues pour être des inhibiteurs de la Chk1, enzyme régulatrice du point de contrôle en G2 du cycle cellulaire. La première partie de ce travail est consacrée à la présentation du point de contrôle en G2 du cycle cellulaire et plus particulièrement à la checkpoint 1 kinase Chk1. Dans une seconde partie, la synthèse de nouveaux carbazoles analogues de la granulatimide et l'isogranulatimide sera décrite. Parmi ces analogues l'hétérocycle imidique sera tout d'abord remplacé par un lactame, une pyrazolinone, une pyridazine et l'hétérocycle imidazole sera quand à lui remplacé par des carbocycles à 5 ou 6 chaînons fonctionnalisés. Une troisième partie présente les résultats des tests d'inhibition de la Chk1 et les activités antiprolifératives sur trois lignées cancéreuses effectuées sur les analogues synthétisés. Tous les tests biologiques ont été réalisés au sein des laboratoires Servier