Mathematical modeling of liver tumor

As recently demonstrated for liver regeneration after drug-induced damage, organization and growth processes can be systematically analyzed by a process chain of experiments, image analysis and modeling [43]. The authors of [43] were able to quantitatively characterize the architecture of liver lobules, the repetitive functional building blocks of liver, and turn this into a quantitative mathematical model capable to predict a previously unrecognized order mechanism. The model prediction could subsequently be experimentally validated. Here, we extend this model to the multi-lobular scale, guided by experimental findings on carcinogenesis in liver [15]. We explore the possible scenarios leading to the different tumor phenotypes experimentally observed in mouse. Our model considers the hepatocytes, the main cell type in liver, as individual units with a single cell based model and the blood vessel system as a network of extensible objects. Model motion is computed based on explicit discretized Langevin equation and cell interactions are either Hertz or JKR forces. The model is parameterized by measurable values on the cell and tissue scale and its results are directly compared to the experimental findings. In a fundamental first step we study if Wnt and Ras signaling pathways can explain the observation of [15], that instantaneous proliferation in mutated mice can only be observed if around 70% of the hepatocytes become APC depleted. In a second step, we show a sensitivity analysis of the model on the vessel stiffness and relate it to a tumor phenotype (experimentally observed) where the tumor cells are well differentiated. We integrate in a third step the destruction of vasculature by tumor cells to relate it to another experimentally observed tumor phenotype characterized by the absence of blood vessels. Finally, in the last step we show that effects that are detectible for small tumor nodules and reflect properties of the tumor cells, are not reflected in the tumor shape or phenotype at tumor sizes exceeding half of the lobule size.Comme démontre récemment pour la régénération du foie après un dommage cause par intoxication, l'organisation et les processus de croissance peuvent être systématiquement analyses par un protocole d'expériences, d'analyse d'images et de modélisation [43]. Les auteurs de [43] ont quantitativement caractérise l'architecture des lobules du foie, l'unité fonctionnelle fondamentale qui constitue le foie, et en ont conçu un modèle mathématique capable de prévoir un mécanisme jusqu'alors inconnu de division ordonnée des cellules. La prédiction du modèle fut ensuite validée expérimentalement. Dans ce travail, nous étendons ce modèle a l'échelle de plusieurs lobules sur la base de résultats expérimentaux sur la carcinogène dans le foie [15]. Nous explorons les scénarios possibles pouvant expliquer les différents phénotypes de tumeurs observés dans la souris. Notre modèle représente les hépatocytes, principal type de cellule dans le foie, comme des unités individuels avec un modèle a base d'agents centré sur les cellules et le système vasculaire est représenté comme un réseau d'objets extensibles. L'équation de Langevin qui modélise le mouvement des objets est calculée par une discrétisation explicite. Les interactions mécaniques entre cellules sont modélisées avec la force de Hertz ou de JKR. Le modèle est paramètre avec des valeurs mesurables a l'échelle de la cellule ou du tissue et ses résultats sont directement comparés avec les résultats expérimentaux. Dans une première étape fondamentale, nous étudions si les voies de transduction du signal de Wnt et Ras peuvent expliquer les observations de [15] où une prolifération instantanée dans les souris mutées est observée seulement si 70% des hépatocytes sont dépourvues d'APC. Dans une deuxième étape, nous présentons une analyse de sensibilité du modèle sur la rigidité de la vasculature et nous la mettons en relation avec un phénotype de tumeur (observe expérimentalement) où les cellules tumorales sont bien différentiées. Nous intégrons ensuite dans une troisième 'étape la destruction de la vasculature par les cellules tumorales et nous la mettons en relation avec un autre phénotype observe expérimentalement caractérise par l'absence de vaisseaux sanguins. Enfin, dans la dernière étape de notre étude nous montrons que des effets qui sont détectables dans les petits nodules tumoraux et qui reflètent les propriétés des cellules tumorales, ne sont plus présents dans la forme ou dans le phénotype des tumeurs d'une taille excédant la moitié de celle d'un lobule