Développement et évaluation de médicaments à usage pédiatrique : masquage de goût du principe actif et fabrication de minigranules à désintégration rapide

The development of paediatric formulations involves an urgent need but also presents many difficulties, e.g. the safety data of existing and new excipients in children stay restrictive; the development of palatable formulations for better compliance is requisite and challenging; the appropriateness of dosage form faces to dysphagia issue and flexibility of dosing for a large range of age. The aim of this work was (i) to develop a taste-masking formulation of a model drug (acetaminophen) on the one hand, and (ii) to elaborate a process for manufacture of fast disintegrating minigranules on the other hand. Sodium caseinate and lecithin, potentially tolerable and safe excipients for paediatric use, were utilized in order to encapsulate the drug through spray-drying. Taste-masking effect was demonstrated by in vitro drug release study and electronic tongue analysis. The characterization of spray-dried particles showed a difference in the surface composition according to the sodium caseinate/lecithin ratio, which related to the taste-masking efficiency. A study was subsequently undertaken to evaluate the effect of process and formulation parameters on the taste-masking efficiency. A full factorial design allowed screening for the most important variables that affect the released amount of drug during the early minutes, i.e. quantity of sodium caseinate and lecithin. An optimized formulation was successfully achieved by simplex design that released the drug 7-fold less than the unmasked drug during the first two minutes. Another approach to improve the taste-masking effect included the use of calcium caseinate rather than sodium caseinate. Calcium caseinate was showed to be more effective in delaying the drug release to a higher extent in association with lecithin. Indeed, the lower the released amount, the better the taste-masking. A multiparticulate dosage form of fast disintegration was developed through extrusion-spheronization followed by freeze-drying. The pellets exhibited suitable quality, e.g. good sphericity, low friability, ability of high drug loading, and moreover, almost immediately disintegrated in contact with water during measurement of disintegration by texture analyzer. This type of pellets promises age-appropriate dosage form for pediatric population thank to facility of administration and flexibility of dosing.Face au manque de médicaments spécifiquement conçus et mis au point pour répondre aux besoins thérapeutiques de la population pédiatrique, les autorités nationales et européennes se sont vues dans l’obligation d’établir un cadre réglementaire visant à encourager le développement de médicaments à usage pédiatrique. Un médicament destiné à l’enfant nécessite une présentation galénique spécifique et adaptée à son âge, pour permettre une administration simple et sûre. L’Académie nationale de Pharmacie a également travaillé sur le sujet et élaboré un rapport en juin 2005 avec certaines propositions notamment favoriser les formes orales solides dispersibles ou orodispersibles. Cependant, les formes orales solides posent le problème de l’acceptabilité et de l’évaluation de la palatabilité, condition requise qui représente un véritable défi. L’objectif de ce travail était (i) de développer des techniques de masquage du goût d’un principe actif modèle, l'acétaminophène, (ii) de mettre au point des méthodes d’évaluation du masquage de goût et de caractérisation des particules obtenues et, (iii) d'élaborer un procédé de fabrication d’une forme dispersible : des minigranules à désintégration rapide. Le caséinate de sodium et la lécithine, excipients potentiellement tolérables et sans danger pour un usage pédiatrique, ont été utilisés pour encapsuler le principe actif par atomisation-séchage. Le masquage de goût est évalué in vitro de façon indirecte par des études de libération du principe actif. Nous avons développé une méthode simple avec une pompe à seringues qui utilise de faibles volumes et débits de tampon et simule le flux salivaire. La méthode d’évaluation de masquage de goût développée donne des résultats en accord avec ceux d’autres méthodes existantes comme la langue électronique. La caractérisation des particules obtenues, notamment grâce à la spectroscopie par Rayons X qui permet d’obtenir une cartographie de la composition à la surface des particules enrobées, a montré une différence de composition en fonction du ratio caséinate de sodium/lécithine utilisé lors de l’atomisation. Cette différence a pu être mise en relation avec l'efficacité de masquage de goût. Une étude a ensuite été menée pour évaluer l'effet des paramètres du procédé et de la formulation sur l'efficacité de masquage de goût. Un plan factoriel complet a permis de déterminer les variables les plus importantes influant sur la quantité de principe actif libéré durant les premières minutes, soit la quantité de caséinate de sodium et de lécithine. L’optimisation par la méthode du simplex a permis d’obtenir une formulation optimisée pour laquelle la quantité libérée était 7 fois inférieure à celle du principe actif initial durant les deux premières minutes de l’essai de libération. Une autre approche visant à améliorer l'effet de masquage de goût incluait l'utilisation de caséinate de calcium à la place de caséinate de sodium. Le caséinate de calcium a été montré capable de retarder la libération du principe actif de façon plus importante lors de son association avec de la lécithine, ce qui améliore le masquage de goût. En effet, le masquage de goût est obtenu quand sur une courte période de temps (1 à 2 minutes), soit le principe actif n’est pas détecté, soit la quantité détectée est sous le seuil de perception du patient. Une forme galénique multiparticulaire à base de minigranules à désintégration rapide a ensuite été élaborée par extrusion-sphéronisation suivie d’une lyophilisation. Les minigranules présentent des qualités appropriées à savoir, une bonne sphéricité, une faible friabilité, la capacité d’incorporer une quantité élevée de principe actif et de plus, ces minigranules sont presque immédiatement désintégrés en présence d'eau lors de la mesure du temps de désagrégation avec l'analyseur de texture. Ce type de minigranules promet une forme galénique adaptée à la population pédiatrique grâce à la facilité d’administration et la flexibilité de dosage