Synthèse de nouveaux analogues de la granulatimide à visée antitumorale

Many important biology molecular researches highlight the existence of cellular cycle regulator. They could operate in the development of the cellular cycle doing so as control quality. When anomaly is detected, as DNA damage, they could stop his progression and allowed DNA repairs. They are anymore two cycle cellular checkpoint in G1/S and G2/M. Recently two compounds have been isolated by an ascidie, Didemnum granulatum, the granulatimide and isogranulatimide. Theirs compounds have an interesting inhibitor activity toward the G2 checkpoint. Indeed, most cancerous cells have a deficient G1 checkpoint consequence of mutation of the p53 gene and so only the G2 checkpoint allowed the cycle cellular arrest. It result that the simultaneous action of inhibitors of the G2 checkpoint and DNA damaging agent may along early and lethal mitosis. In this work, the first part is devoting to the presentation of the cycle cellular G2 checkpoint and most particularly the checkpoint one kinase and her inhibitors. In a second part, we introduce synthesis of granulatimide's analogue where the imidazole heterocycle have been replaced by maleimide. A lot of synthesis pathway have been developed. We also carry out the synthesis in 7 azaindole series. In a third part the antiproliferative activities was exposed. All the compounds were evaluated by the SERVIER Laboratories.D'importantes recherches en biologie moléculaire ont permis de mettre en évidence l'existence de régulateurs du cycle cellulaire. Ces régulateurs peuvent jouer un rôle dans le déroulement du cycle cellulaire en effectuant une sorte de " contrôle qualité " à chaque étape du cycle. Ils peuvent bloquer sa progression lorsqu'une anomalie est détectée, par exemple lorsque l'ADN est endommagé, et permettre sa réparation. On note ainsi deux points de contrôle du cycle cellulaire, en G1/S et G2/M. Récemment, deux composés, la granulatimide et l'isogranulatimide, ont été isolés d'une ascidie, Didemnum granulatum. Ces composés ont montré une activité inhibitrice intéressante sur le point de contrôle en G2. Cet intérêt provient du fait que la plupart des cellules cancéreuses ont un point de contrôle en G1 déficient suite à une mutation du gène p53 et que seul le point de contrôle en G2, bien que partiellement défectueux, permet l'arrêt du cycle cellulaire nécessaire à la réparation de l'ADN endommagé. Ainsi, les inhibiteurs du point de contrôle en G2, couplés à l'action d'agents endommageant l'ADN, vont entraîner les cellules cancéreuses vers une mitose précoce et létale. Dans ce travail une première partie bibliographique est consacrée à la présentation du point de contrôle en G2 du cycle cellulaire, et plus particulièrement de la checkpoint 1 kinase Chk1 et de ses inhibiteurs. Dans une seconde partie la synthèse d'analogues de la granulatimide et de l'isogranulatimide pour lesquels l'hétérocycle imidazole est remplacé par un maléimide est décrite. Nous avons exploré plusieurs voies d'accès à de nouveaux analogues substitués par divers groupements sur les différentes parties de la molécule de référence. Nous avons également effectué la synthèse de dérivés pour lesquels l'indole a été remplacé par un 7- azaindole. Une troisième partie présente les résultats des tests d'activités biologiques effectués. Tous les analogues synthétisés ont été testés sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses par les Laboratoires SERVIER pour évaluer leur cytotoxicité. Les effets sur le cycle cellulaire ont également été étudiés sur quelques analogues