Voie d'immunisation et séquence d'administration de l'antigène et de l'adjuvant : facteurs critiques pour une réponse lymphocytaire T efficace

CD8+ T cell responses are crucial in the defense against several infectious agents, as well as for the treatment of cancer. Thus, the development of vaccine strategies capable of eliciting robust CD8+ T cell responses is needed. Antigen cross-presentation is known to be an important mechanism for the activation of antigen-specific CD8+ T cells, and multiple parameters contribute to the efficiency of cross-priming. We examined two of them : the route of immunization and the timing of adjuvant delivery. First, we developed the tetramer-based enrichment strategy, which allowed us to study the endogenous CD8+ T cell response. Then, we investigated the impact of the route of immunization on CD8+ T cell cross-priming. We report that local delivery of cell-associated antigen results in delayed cross-priming due to the increased time required for antigen capture and presentation. In comparison, delivery of systemically disseminated antigen resulted in rapid T cell priming. Surprisingly, local injection of cell-associated antigen, while slower to mount a functional response, resulted in the differentiation of a more robust effector T cell population. We were next interested in evaluating the combination of cell-associated antigen with the delivery of poly I:C, an adjuvant known to induce the production of type I interferons (IFN). We observed an immunization-route-specific effect regarding the timing of innate immune stimulation and identified the optimal time window for adjuvant administration in order to maximize the boosting effects on CD8+ T cell cross-priming. We characterized in detail several effects of poly I:C, as well as type I IFN, exerted on immune cellsLa protection contre certains agents infectieux ainsi que le traitement de cancers nécessite l'induction d'une réponse cellulaire. Le développement de vaccins induisant une réponse T CD8 efficace est donc essentiel. La présentation croisée de l'antigène est importante pour l'activation de lymphocytes T CD8 spécifiques et de nombreux facteurs participent au développement d'une réponse lymphocytaire T efficace. Nous nous sommes intéressés à deux d'entre eux : la voie d'immunisation et la séquence d'aministration de l'antigène et d'un adjuvant. Nous avons développé une technique d'enrichissement des lymphocytes T CD8 spécifiques d'un antigène, ce qui a permis une étude précise de la réponse T CD8 endogène. Nous avons ensuite étudié l'influence de la voie d'immunisation sur l'efficacité de la réponse T CD8. Nous avons observé que l'injection intradermique d'un antigène cellulaire induit une réponse T CD8 plus tardive, comparée à une administration par voie systémique. Cependant, la réponse T CD8 induite par une injection locale de l'antigène est plus efficace. Puis, nous avons évalué l'influence de l'administration d'un adjuvant - le poly I:C connu pour induire la production d'interférons (IFN) de type I - en parallèle de celle de l'antigène. Nous avons montré que le moment optimal d'administration de l'adjuvant dépend de la voie d'immunisation. De plus, il existe une durée limitée durant laquelle l'adjuvant induit des effets positifs sur l'activation des lymphocytes T CD8. Nous avons identifié plusieurs effets du poly I:C et des IFN de type I sur les cellules du système immunitair