Génétique de la Sclérose En Plaques: Héritabilité manquante et Charge génétique

Multiple Sclerosis (MS) is a multifactorial disease, resulting from an interaction between genetics and unknown environmental factors. During the last years, the identification of several predisposing genetic polymorphisms constituted a real breakthrough in the understanding of MS genetic architecture. In 2011, a large international study identified 57 non-MHC genomic regions associated with MS susceptibility. However, the genetic part of the disease explained by these factors was evaluated to only be 17% of total MS heritability. During my PhD, I leaded or participated to several projects aiming to identify the so-called " missing heritability ", based on different strategies: to increase the sample sizes in order to amplify the statistical power of the studies, to identify the causative variants within previously highlighted genomic regions, to study un-investigated genomic regions and genetic interactions between variants of a same biological pathway, to study the individual genetic burden. One of the projects extended the number of MS non-MHC-variants to 110, increasing the known part of heritability from 17% to 23%. In order to go further in MS genetics, other hypotheses should be explored, as (a) the identification of variants specific to one sub-population (French, English ...), (b) the identification of new risk variants localized in previously highlighted regions in populations of non-carriers of known risk alleles of these regions, (c) the study of the Copy-Number Variations. Finally, the major challenge of next years will be to correlate genetic risk variants to functional effects and to comprehensive MS Phenome.La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs environnementaux, aujourd'hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d'identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés " héritabilité manquante ". Au cours de mon doctorat, j'ai mené ou participé à différents projets dans le but d'identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l'augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l'identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l'étude des régions non investiguées jusqu'à présent et des variants interagissant au sein d'un même réseau biologique et l'étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j'ai participé a permis d'augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D'autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l'identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l'identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif