Outils et concepts de biologie systémique pour la modélisation prédictive de la toxicité

The current need to understand the consequences of the administration of a specific molecule to a given organism is a major issue for pharmaceutical and toxicological research. It is not difficult to realize, when the effects are observable, that there is a relationship between the dose of a xenobiotic and its effects. The difficulty in predicting such effects comes mainly from the fact that a large number of complex mechanisms are involved, from the entry of the molecule in the body to its excretion. To understand and quantify this relationship it is necessary to know the main biological mechanisms involved and to propose corresponding mathematical models. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and systems biology are the scientific fields most appropriate to meet this need. The first examines the fate of xenobiotics in the body and the second, the evolution of their effects. Systems biology is a relatively new approach which combines different levels of information (experimental data, chemical and biological knowledge, assumptions, etc) with mathematical models to understand how complex biological systems work. Our work shows that the use of systems biology is not easy and still lacks maturity. The amount of data and parameters to manage is typically huge. For a model taking into account only one signaling pathway, several months were needed for its calibration. This length of time is largely due to computation time required for parameter estimates, but also to the time required for harvesting and processing of diverse data (PK data omics, physiological, cellular, etc.) It is important that data collection protocol be defined in common by all the teams involved.Le besoin actuel de comprendre les conséquences précises que l'administration d'une molécule va avoir sur un organisme et les organes qui le composent, est un enjeu majeur pour la recherche pharmaceutique et l'étude de la toxicité des xénobiotiques. Il n’est pas difficile de se rendre compte, quand les effets sont observables, qu’il existe un lien entre la dose administrée d’un xénobiotique et ses effets. La difficulté de les prédire, qu'ils soient bénéfiques ou délétères, réside principalement dans le fait qu'un nombre très important de mécanismes complexes sont mis en jeu, dès l'entrée de cette molécule dans l'organisme et jusqu'à son excrétion. Afin de comprendre et quantifier ce lien, et pour pouvoir faire des prédictions, il est nécessaire de connaître les principaux mécanismes biologiques impliqués et de proposer des modèles mathématiques les décrivant. Le travail présenté dans cette thèse montre que l'utilisation de la biologie systémique n'est pas facile et manque encore de maturité. Au-delà de la diversité des connaissances auxquelles elle fait appel, on se rend compte que la quantité de données et de paramètres à gérer est considérable. Pour un modèle ne prenant en compte qu'une seule voie de signalisation, comme celui présenté ici, plusieurs mois ont été nécessaires pour sa calibration. Cette durée est en grande partie imputable au temps de calculs nécessaire aux estimations des paramètres, et à celui nécessaire à la récolte et aux traitements des données très diverses (données PK, omiques, physiologiques, cellulaires, etc). Il est très important que le protocole de collecte des données soit défini en commun par l'ensemble des équipes les utilisant par la suite