Effets différentiels de la cytokine lymphopoietine stromale thymique sur les sous-populations de cellules dendritiques humaines

Once activated, Dendritic Cells (DCs) migrate to the lymphoid organs and exert their role as professional antigen presenting cells. They are able to induce the activation and differentiation of naïve T cells into different types of T helper cells. The T cell response must be suited to the type of inflammation. This is ensured by DCs at two levels. First DCs are functionally plastic. This means that their behavior is subdued to the integrated signals coming from the inflammatory microenvironment. Secondly, the DC population is diverse. Indeed, different DC subsets have different functional specializations. My thesis was focused on the differential response of human DC subsets to Thymic stromal lymphopoietin (TSLP). This cytokine is secreted by inflamed skin and epithelia, and strongly activates myeloid DCs. The TSLP-activated DCs secrete the inflammatory chemokines CCL17 and CCL22, prime an inflammatory Th2 response, and have been involved in the pathogenesis of allergic inflammation. By systematically comparing the response of human blood BDCA-1+ and BDCA-3+ DCs to TSLP stimulation we found that both of these DC subsets get activated by TSLP. However TSLP synergizes with TGF-β to induce the differentiation of blood BDCA-1+ and not BDCA-3+ DCs into Langerhans Cells. Moreover, TSLP induces cell migration and chemokine secretion only on the blood BDCA-1+ subset. Further analysis of the mechanisms implicated in TSLP-induced DC migration revealed that TSLP is required to induce DC migration, but this effect is dependent on the expression of a PTX-sensitive chemokine receptor. Overall our results reveal new precursor capacities of blood DC subsets, different functional properties of blood DC subsets stimulated by TSLP and highlight intricate mechanisms underlying TSLP-induced DC migration.Une fois activées, les cellules dendritiques (DCs) migrent dans les organes lymphoïdes ou elles exercent leur rôle de cellules présentatrices d’antigène professionnelles. Elles sont capables d’activer et d’induire la différenciation des lymphocytes T naïfs en différentes sous-populations de lymphocytes T auxiliaires. L’ajustement de la réponse lymphocytaire T au type d’inflammation est assuré par les DCs à deux niveaux. Premièrement, grâce à leur plasticité, les DCs adaptent leur comportement en fonction de la combinaison de signaux issus du microenvironnement inflammatoire. Deuxièmement, il existe différentes sous-populations de cellules dendritiques ayant de différentes spécialisations fonctionnelles.Mon travail de thèse s’est concentré sur l’étude de la diversité des réponses des sous-populations de cellules dendritiques humaines suite à la stimulation par la cytokine lymphopoïetine stromale thymique (TSLP). Cette cytokine est secrétée par les cellules épithéliales et la peau au cours de l’inflammation. La TSLP active principalement les DCs myéloïdes, induisant celles-ci à secréter les chimiokines inflammatoires CCL17 et CCL22. Les DCs activées par la TSLP (TSLP-DCs) induisent une réponse inflammatoire de type Th2, et sont impliquées dans le développement de l’allergie. La comparaison systématique de la réponse à la TSLP par les sous-populations de DCs du sang, BDCA1+ et BDCA3+, nous a permis de montrer que ces deux sous-populations sont activées par la TSLP. Toutefois, nos résultats montrent que la TSLP, en synergie avec le TGF-β, induit la différenciation des DCs BDCA-1+ en cellules de Langerhans, mais pas celle des DCs BDCA-3+. De plus, la TSLP induit la migration cellulaire et la sécrétion de chimiokines seulement chez la sous-population de DCs BDCA-1+. Des analyses complémentaires des mécanismes impliqués dans la migration des DCs BDCA-1+ en réponse à la TSLP révèlent que, d’une part la TSLP est indispensable à l’induction de la migration et d’autre part, qu’un récepteur de chimiokines, sensible à la Toxine Pertussique serait impliqué. Au final, nos résultats révèlent (i) de nouvelles capacités des DCs en tant que cellules précurseurs, (ii) de différentes propriétés fonctionnelles des sous-populations de DCs en réponse à la stimulation par la TSLP, (iii) et démontrent la complexité des mécanismes impliqués dans la migration des DCs induite par la TSLP