Etude des mécanismes d'action d'une immunothérapie par un lipide A, seul ou associé à l'oxaliplatine, dans des modèles de cancers coliques

Colorectal cancer is a major public health concern in France. Resistance to standard chemotherapy requires development of novel therapeutic approaches. In the past decades, our team showed the immunotherapeutic properties of lipid A in a model of colon cancer in rats. 95% of rats bearing small carcinomas were cured following treatment by lipid A. The study of mechanisms underlying this immunotherapy allowed us to show that the antitumor effect of lipid A was dependent on cytotoxicity induced by granzyme B produced by intratumoral neutrophils. Indeed, we have shown that, in the tumor microenvironment, neutrophils produced granzyme B and had a pro-tumorigenic N2 phenotype. When rats were treated with lipid A, neutrophils shifted to an antitumor N1 phenotype and released granzyme B, thus inducing apoptosis of tumor cells. In rats bearing advanced carcinoma, the effectiveness of lipid A was reduced and only 40% of animals were cured. An injection of oxaliplatin prior to lipid A treatment allowed sustaining the effectiveness of lipid A immunotherapy. In the present study, we showed that oxaliplatin injection induced tumor cell senescence. The microenvironment produced by senescent cells enabled then the recruitment of neutrophils within tumors, subsequently activated by lipid immunotherapy.Combining the induction of tumor cells senescence and activation of immune cells by an immunotherapeutic agent constitute an original and interesting therapeutic approach, but still studies must be carrying out to better understand underlying mechanisms.Le cancer colorectal est un problème de santé publique majeur pour lequel la recherche de nouveaux traitements est indispensable. Notre équipe a démontré l’efficacité d’une immunothérapie par un lipide A dans un modèle de cancer du colon chez le rat. Lorsque les rats sont porteurs de petites carcinomatoses, le lipide A induit la guérison de 95% des rats. L’étude des mécanismes d’action de cette immunothérapie nous a permis de montrer que l’effet antitumoral du lipide A est dépendante de la cytotoxicité induite par le granzyme B produit par les neutrophiles intratumoraux. En effet, nous avons montré que, dans le microenvironnement tumoral, les neutrophiles produisent du granzyme B et présentent un phénotype de type N2 protumorigène. Lorsque les rats sont traités par lipide A, il y a modification du phénotype des neutrophiles en type N1 antitumoral et libération du granzyme B qui induit l’apoptose des cellules tumorales. Lorsque les rats développent des tumeurs beaucoup plus volumineuses, l’efficacité du lipide A est diminuée et seul 40% des animaux sont guéris. L’injection préalable d’oxaliplatine permet alors de maintenir l’efficacité de l’immunothérapie par le lipide A. Nous avons montré que l’oxaliplatine induit la sénescence des cellules tumorales, générant ainsi un microenvironnement propice au recrutement au sein des tumeurs des neutrophiles, lesquels sont activables par l’immunothérapie subséquente. L’association de l’induction de la sénescence et de l’activation des cellules immunitaires par immunothérapie est une approche efficace et originale sur laquelle les recherches doivent se poursuivre