Mécanismes de prise de decision sous-tendant le choix de la drogue dans un modele animal d’addiction

Drug addiction is defined as a psychiatric disorder involving compulsive drug use, despite negative consequences, and is increasingly conceptualized as resulting from poor decision making with a preference bias towards the drug at the expense of other socially-valued behaviors. The most important challenge in current addiction research is to understand the physiopathology of this disorder. Animal models are important tools in addiction research, since they are less ethically and technically limited than human studies. However, preclinical research on drug addiction is typically performed in laboratory rats that are given ready access to drugs for intravenous self-administration but without other options. The lack of choice during drug access limits its validity for understanding the physiopathology of addiction. A series of studies from our laboratory has previously shown that when offered a mutually exclusive choice between pressing a lever to get sweet water or an alternative lever to receive an intravenous dose of cocaine or heroin, most rats prefer sweet water. Only a minority of rats persists in drug taking despite the availability of an alternative reward, and thus, appears to be more vulnerable to drug addiction. During my thesis, my main objective was to determine the psychological and behavioral determinants of choice between drugs of abuse (cocaine and heroin) and sweet water. This research allowed us to determine the decision-making processes underlying this choice, by testing the predictive validity of different decision-making models. Additionally, we evidenced a strong interaction between the choice setting, the drug’ direct effects and rats’ specific cognitive abilities that reliably influences drug choices in rats. This finding should lead to a novel interpretation of drug choice studies in rats and also raises important issues regarding the relative validity of choice procedures for modelling drug addiction.L’addiction aux drogues d’abus est un désordre psychiatrique caractérisé par une consommation compulsive de toxiques, au détriment d’activités alternatives plus bénéfiques à long terme, et malgré les conséquences négatives associées. Cette psychopathologie est ainsi de plus en plus conceptualisée comme le résultat d’une prise de décision pathologique, et l’un des plus grands enjeux de la recherche en addiction est de comprendre les bases neurobiologiques et physiopathologiques de ce dysfonctionnement. Devant les contraintes éthiques, techniques et pratiques inhérentes aux études neurobiologiques chez l’homme, il est important d’utiliser en parallèle des modèles animaux d’addiction. Malheureusement, la validité de la plupart de ces modèles est incertaine. En effet, la prise de drogue est bien trop souvent étudiée dans une situation où la drogue est la seule récompense disponible. Ainsi, dans ces conditions, il est difficile de déterminer si l’animal s’auto-administre une drogue par compulsion, ou simplement parce qu’il n’a pas d’autre activité alternative valable. Une série d’expériences menées dans notre laboratoire depuis plusieurs années a montré que lorsqu’un choix est donné entre une injection intraveineuse de cocaïne ou d’héroïne et un accès à une boisson sucrée, la vaste majorité des rats préfèrent l’eau sucrée. Une minorité de rats persévère cependant dans le choix de la drogue au détriment de l’accès à la boisson sucrée, et constituerait ainsi une population d’individus vulnérables à l’addiction. Au cours de ma thèse, mon principal objectif a été d’étudier les déterminants du choix entre prise de drogue (cocaïne et héroïne) et récompense alternative. Mes travaux de recherche ont permis de déterminer les mécanismes de choix utilisés par le rat, en testant la validité prédictive relative de plusieurs modèles de prise de décision. J’ai également contribué à la mise en évidence d’une interaction forte entre le contexte de choix, les effets directs de la drogue et les capacités cognitives spécifiques au rat. Cette interaction exerce une influence considérable sur le choix de la drogue chez le rat. Cette découverte pourrait conduire à une réinterprétation des expériences de choix menées chez le rat et soulève aussi des interrogations importantes sur la validité relative des procédures de choix pour modéliser l’addiction aux drogues