Caractérisation pré-clinique d’un effet de type antidépresseur de la 3β methoxyprégnénolone (MAP4343), un dérivé de la pregnénolone ayant pour cible potentielle le système microtubulaire

Depressive disorders affect more than 350 million people worlwide generating major public health. Most of the antidepressant drugs currently used target monaminergic systems. However, the onset of action of these drugs is delayed for several weeks and they produce important side effects responsible for the discontinuation of treatment. Furthermore, a large rate of patients responds poorly or not at all to this kind of treatment. Accordingly, the development of new antidepressant drugs constitutes a major axis of psychopharmacology research. 3ß-methoxypregnenolone (MAP4343) is a new synthetic neurosteroid whose antidepressant efficacy was recently established in a rat model of social isolation. The mechanism of action of MAP4343 is very likely different from that of conventional antidepressants, as it was shown in vitro that this compound can bind the type 2 microtubule associated protein (MAP2) and may promote in fine the neuronal plasticity. The objective of this thesis is to further demonstrate the antidepressant efficacy of MAP4343 and to elucidate the cellular mechanisms associated to its pharmacological effect. For this purpose, we used one animal models of depression: tree shrews (toupaia belangeri) subjected to a chronic psychosocial stress. Stressed tree shrews develop behavioral, functional and hormonal alterations similar to those observed in the depressive patients. Chronic administration (four weeks) of MAP4343 (50 mg / kg / day) inhibits both the decrease of locomotor activity and the avoidance behavior induced by chronic stress. Furthermore, physiological changes such as hyperthermia or sleep disorders are also reversed by MAP4343 treatment. Finally, the molecule acts by partially inhibiting the stress-induced hyper-activation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis. The quantitative study of post-translational modifications of α-tubulin (a major component of microtubules) in the hippocampus shows a decrease of tyrosinated α-tubulin, a dynamic microtubules marker. This phenomenon is not reversed by MAP4343 treatment. However, chronic stress exposure decreases the expression of acetylated α-tubulin, a later phenomenon occurring during microtubular alteration. Interestingly, MAP4343 prevents this decrease. To conclude, this thesis demonstrates a strong antidepressant effect of MAP4343, reproducible in one relevant and translational animal model of depression, thus confirming a previous study realized in an isolated rat model. The efficacy of this compound is observed from the first day of treatment in the rat and persists during a prolonged treatment. This molecule belongs to a new class of antidepressants potentially targeting the microtubular system. Additional experiments will be necessary to well understand the mechanism of action of the MAP4343 on neuronal functions.Les troubles dépressifs constituent un problème majeur de santé publique puisqu’ils affectent plus de 350 millions de personnes dans le monde. La plupart des médicaments antidépresseurs prescrits actuellement ciblent les systèmes monaminergiques centraux. Cependant, ces molécules ont un délai d’action de plusieurs semaines et produisent des effets secondaires substantiels, souvent responsable de l’arrêt du traitement. De plus, un pourcentage non négligeable de patients ne répond que partiellement ou négativement à ces traitements. C’est pourquoi le développement de nouvelles molécules antidépressives constitue un axe majeur de recherche en psychopharmacologie. Le 3β-methoxyprégnénolone (MAP4343), un neurostéroide de synthèse, constitue une nouvelle molécule dont l’efficacité antidépressive a été récemment établie dans un modèle d’isolement social chez le rat. Le mode d’action du MAP4343 serait différent de celui des antidépresseurs conventionnels, puisqu’il a été montré in vitro qu’il pouvait se lier à la protéine associée aux microtubules de type 2 (MAP2) pour ainsi modifier la fonction microtubulaire, ce qui, in fine, favoriserait la plasticité cérébrale.L’objectif de cette thèse est de consolider les preuves de l’efficacité antidépressive du MAP4343 et d’élucider les mécanismes d’action cellulaires associés à son effet pharmacologique. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal, de dépression à savoir le Toupaye de Belanger (toupaia belangeri) soumis au stress psychosocial chronique qui développe des troubles comportementaux, fonctionnels et hormonaux similaires à ceux observés chez les patients dépressifs.Chez le Toupaye, l’administration chronique de MAP4343 (50 mg/kg/jour ; per os) pendant quatre semaines permet d’inhiber la diminution de l’activité locomotrice et le comportement d’évitement induit par le stress. De plus, les altérations physiologiques comme la diminution du poids corporel, l’hyperthermie ou encore les troubles du sommeil sont enrayés par le traitement au MAP4343. Enfin, la molécule agit en inhibant partiellement l’hyperactivation de l’axe adreno-corticotrope. Les mesures dans l’hippocampe de l’expression des isoformes de l’α-tubuline, élément constitutif des microtubules, montrent une diminution de l’α-tubuline tyrosinée, une isoforme plus abondante dans des microtubules néoformés. Ce phénomène n’est pas renversé par le MAP4343. Cependant, le stress chronique induit une réduction de l’expression de la forme acétylée de l’α-tubuline, un phénomène qui serait plus tardif lors d’une altération de la fonction microtubulaire. De façon intéressante, le MAP4343 permet de prévenir cette baisse de l’acétylation. Ce travail de thèse démontre un effet antidépresseur robuste du MAP4343, confirmant ainsi une première étude réalisée auparavant chez le rat. Son efficacité peut se maintenir lors d’un traitement prolongé chez le Toupaye. Cette molécule constituerait ainsi une nouvelle classe d’antidépresseurs ayant comme cible potentielle le système microtubulaires. Des expériences complémentaires seront nécessaires afin de préciser le mode d’action du MAP4343 sur les fonctions neuronales