Caractérisation des défauts cérébraux chez le modèle murin d'Incontinentia Pigmenti, maladie génétique liée à la voie NF-κB

Incontinentia pigmenti (IP, OMIM # 308300) is an X-linked genetic disease which is lethal in boys. In girls, it causesa skin disease that begins soon after birth and evolves along a complex sequence of events involving inflammation, cellhyperproliferation and apoptosis. IP patients can also suffer from ocular, dental and brain anomalies. Brain defects affect about30% of patients and are characterized by epilepsy and cognitive/motor disorders. The IP-causing gene encodes the proteinNEMO, an essential component of the signaling pathway NF-κB that regulates immunity, inflammation, proliferation and celldeath process. In approximately 70% of IP patients, the same chromosomal rearrangement eliminates almost completely theNEMO gene, generating a loss of activation of the NF-κB pathway. Invalidation of the gene in Nemo mice (Nemo +/- females)provides a model for the study of the cutaneous events observed in IP patients.In order to better define the IP brain anomalies of patients and their origin, which remains obscure, we analyzed thebrains of Nemo +/- mice. We show here, using a MRI protocol adapted for brain of seven days (P7), that anomalies are detectedin a fraction of the samples. These anomalies are heterogeneous and localized in a non-specific manner, as in humans. Theyinclude diffuse hemorrhagic areas, cavities and atrophy of the corpus callosum. This demonstrates the usefulness of the murinesystem Nemo +/- to also study the IP patient's brain defects. Interestingly, these brain lesions can be detected before birth, atday 18 of development, and are not caused by a neuron, astrocyte or oligodendrocyte dysfunction. Using an immune approachcoupled to an in toto analysis of P7 brain after treating them by chemicals to induce their transparency (iDISCO technique) wedetected vascular anomalies, suggesting that this compartment causes the brain defects in IP patients.Incontinentia pigmenti (IP, OMIM # 308300) est une maladie génétique liée au chromosome X qui est létale chez lesgarçons. Chez les filles, une dermatose débute peu après la naissance et évolue selon une séquence complexe d’événementsassociant de l’inflammation, de l’hyperprolifération cellulaire et de l’apoptose. En dehors de ce problème cutané, les patientesIP peuvent aussi souffrir d’anomalies oculaires, dentaires et cérébrales. Les défauts cérébraux affectent environ 30% despatientes et se caractérisent par de l’épilepsie et des troubles cognitifs et moteurs. Le gène causant IP code pour la protéineNEMO, un composant essentiel de la voie de signalisation NF- B, qui régule les processus immunitaires, inflammatoires,ainsi que la prolifération et la mort cellulaire. Chez approximativement 70% des patientes IP, le même réarrangementchromosomique élimine presque intégralement le gène NEMO, générant une perte d’activation de la voie NF- B.L’invalidation du gène Nemo chez la souris (femelles Nemo +/-) fournit un modèle pour l’étude de la dermatose associée à IPen récapitulant les évènements cutanés observés chez les patientes.Dans le but de mieux définir les anomalies cérébrales des patientes IP ainsi que leur origine qui reste obscure, nousavons analysé le cerveau des souris Nemo +/-. Nous montrons ici, en utilisant un protocole d’IRM adapté à des cerveaux desept jours (P7), que des anomalies sont détectées dans une fraction des échantillons. Ces anomalies sont hétérogènes etlocalisées de manière aspécifique, comme chez l’homme. Elles incluent des zones hémorragiques diffuses, des cavités et del’atrophie du corps calleux. Cela démontre l’utilité du système murin Nemo +/- pour étudier également les défauts cérébrauxdes patientes IP. De manière intéressante, ces lésions cérébrales peuvent être détectées avant la naissance, au jour 18 dudéveloppement, et ne sont pas causées par un dysfonctionnement neuronal, astrocytaire ou des oligodendrocytes. Utilisant uneapproche immunitaire couplée à une analyse in toto de cerveaux P7 rendus transparents (Technique 3DISCO), nous avonsdétecté des anomalies vasculaires qui suggèrent que ce compartiment serait à l’origine des défauts cérébraux des patientes IP