Identification de nouvelles molécules à potentiel anticancéreux

Les molécules actuellement utilisées dans la chimiothérapie anticancéreuse sont pour la majorité d’origine végétale mais peuvent aussi provenir d’organismes marins ou de microorganismes. Ces molécules bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, induisent dans la majorité des cas une mort cellulaire par apoptose. Or ces dernières années le développement d’une chimiorésistance des cellules cancéreuses vis à vis de ce type de molécules s’est particulièrement accru. Face à cette situation le besoin de trouver de nouvelles molécules avec des mécanismes d’action différents se fait de plus en plus pressant. Dans cette perspective nous avons évalué le potentiel anticancéreux des alcaloïdes du Pavetta crassipes K Schum, du Kalanchoe blossfeldiana Poelln, de l’isostrychnopentamine (ISP) isolée du Strychnos usambarensis Gills et de 14 phytotoxines d’origine fongique. Nous avons évalué leurs activités inhibitrices de croissance in vitro sur des lignées humaines cancéreuses de glioblastome (U373), d’oligodendrogliome (Hs-683), de poumon non à petite cellule (A549), de prostate (PC3), de sein (MCF7), d’œsophage (OE21), de mélanome (SKMEL-28) et des lignées murines de mélanome (B16F10) et de carcinome mammaire (MXT). Ces différentes lignées sont décrites dans la littérature comme ayant des niveaux variables de sensibilité aux molécules inductrices d’apoptose. Nous montrons ainsi dans notre travail que l’isostrychnopentamine ou encore des extraits issus de Pavetta crassipes K Schum ont in vitro des activités anticancéreuses intéressantes quelque soit la sensibilité de la lignée cellulaire aux stimuli pro-apoptotiques. De surcroit les lignées connues pour avoir un certain niveau de résistance à l’apoptose sont plus sensibles (IC50 ~ 1µM) aux effets de ces deux fractions que les lignées cancéreuses ou normales habituellement sensibles à l’apoptose (IC50 ~ 2,5µM). Les taux comparatifs d’apoptose induite par l’isostrychnopentamine dans 2 lignées dites résistantes à l’apoptose (U373 et A549) montrent une complète indépendance du taux de sensibilité à l’apoptose de ces lignées. Cette situation laisse penser que l’apoptose n’est pas le mécanisme d’action principale de la molécule. L’évaluation du potentiel anticancéreux des 14 phytotoxines d’origine fongique sur des lignées cellulaires de cancer humain et murin nous a permis de retenir deux phytotoxines (le bislongiquinolide et le dihydrotricodimerol) pour des investigations plus poussées. En effet les résultats obtenus en vidéomicroscopie indiquent que ces deux phytotoxines ont un effet cytostatique qui in fine conduit à un effet cytotoxique.Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques