Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliquées dans l'activité microbicide des molécules de l'immunité protectrice (monoxyde d'azote) et chimiothérapeutique (antimoine) chez Leishmania

Les leishmanioses sont des anthropozoonoses dues à un protozoaire du genre Leishmania, parasite dont la forme amastigote colonise les phagocytes mononucléés des hôtes vertébrés. La résistance aux infections leishmaniennes dépend de la destruction des parasites intracellulaires par les macrophages activés, via la synthèse du monoxyde d'azote (NO). Lorsque la pathologie est déclarée, le traitement de la leishmaniose consiste en l'administration d'antimoniés. Dans ce travail de thèse de doctorat, nous montrons que ces deux molécules, NO et antimoine, induise une mort cellulaire apoptotique des leishmanies. Nous montrons également que des amastigotes résistants à l'antimoine restent sensibles aux médicaments anti-leishmaniens de seconde intention, et que le caractère chimiorésistant peut être transmis. Enfin, nous mettons en évidence l'existence d'une résistance croisée au NO et à l'antimoine, permettant de sélectionner des formes amastigotes de Leishmania mutantes capables de résister à l'effet du NO. La surexpression de cibles moléculaires du NO chez les mutants ouvre des perspectives d'études pharmacologiques sur de nouveaux principes actifs anti-leishmaniens. (Résumé d'auteur