Treatment of resistant depression: Diagnostic profile and therapeutic role of atypical antipsychotics and mood stabilizers

Background: Major Depressive Disorder (MDD) is a highly prevalent and disabling or fatal disease. According to the STAR*D project, about 50% of patients with unipolar depression suffer from treatment-resistant depression (TRD). In addition, animal studies have suggested potential antidepressant properties of Valproate (VPA) possibly due to its implication in epigenetic programming. Method: We evaluated socio-demographic, psychopathological profiles and treatment outcomes in 78 patients (46 females, 32 males) with TRD from the Register of the Mood Disorder Clinic at McGill University Health Center (MUHC) by chart reviewer analysis. Clinical response was investigated prior to treatment (T-0) and after 30-90 days (T-3) of stable therapy using Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17), Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS-C16) and Clinical Global Impression-severity of illness (CGI-S). These patients underwent several antidepressant treatment strategies. Only the last trial, when the patient responded to treatment and remained stable for more than 6 weeks (mean 12.5±5.90 weeks, T-3), and the treating psychiatrist kept the treatment unchanged, was included in this study for statistical analysis.Results: In the first research study, patients responded to three pharmacological interventions: A)antidepressants combination(21); B)mood stabilizers and antidepressants (16); C)atypical antipsychotics and antidepressant (41). Compared to T-0, patients in all treatment groups showed significant decrease in depressive symptoms on all scales at T-3 (P<0.001). Importantly, at T-0, Group-C showed higher depressive symptoms on all scales compared to Group-A (HAM-D17, 25.7±1 vs. 21.3±1.5, mean±S.E.M, P=0.02). In addition, Group-C, compared to Group-A showed increased previous suicide attempts (29.3% vs. 14.3%) and number of failed treatments (4.2±2.9 vs. 2.7±2, mean±SD). Finally, change from T-0 to T-3 (Δ) on HAM-D17 was significantly superior in Group-C (Δ=10.6) compared to Group-A (Δ=7, P=0.05). In the second study, we were also able to identify 14 patients (7 males and 7 females; age 19-59) who received VPA (375-1000mg/d) in addition to their treatment and clinical response to VPA was investigated after 1 (T-1), 4 (T-4) and 7 (T-7) months of therapy using the MADRS and CGI-S. As for the VPA augmentation group, VPA significantly decreased MADRS score at T-1 (23.5±1.0, P<0.001), T-4 (18.6±1.3, P<0.001), and T-7 (13.6±1.6, P<0.001) (effect size: partial η2=0.86). MADRS at T-4 was also lower than at T-1 (P<0.001) and at T-7 lower than at T-4 (P=0.008). Importantly, MADRS score at T-7 was closer to the reported value of remission (MADRS<10), and none of the patients relapsed during the observational period. Compared to T-0 (5.1±0.3), VPA also decreased CGI-S at T-1 (4.0±0.1, P=0.03), T-4 (3.3±0.2, P<0.001), and T-7 (2.6±0.3, P<0.001) (partial η2=0.74).Conclusion: The results highlight the importance of antipsychotic and/or mood stabilizer augmentation as first-line treatment in patients with severe TRD. Moreover, in a subgroup of patients, VPA showed substantial clinical improvement and maintenance over a long period and thus deserves further exploration in large double-blinded trials. We have identified a sub-class of TRD patients presenting with specific psychopathological features (significantly higher HAMD-17 score at T-0, higher suicide attempts, higher number of failed treatments, and a significantly better response to atypical antipsychotics and/or mood stabilizers) that respond significantly better to atypical antipsychotics and/or mood stabilizers. Randomized-controlled trials evaluating the independent roles of augmentation with antipsychotics or mood stabilizers are warranted in order to assess the initial pharmacological options for patients with severe TRD and to better characterize this subgroup of patients from a psychopathological and therapeutic point of view.Contexte: Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie fréquente et potentiellement invalidante ou fatale. Selon le projet de STAR*D, 50 % des patients souffrant de dépression unipolaire souffrent aussi de dépression résistante au traitement (TRD). En outre, des études précliniques in vivo ont suggéré des propriétés antidépressives du Valproate (AVP) en raison de son rôle dans la programmation épigénétique.Méthode: Nous avons évalué avec TDM-TRD les résultats sociodémographiques, le profile psychopathologique et les traitements sur un échantillon de 78 patients (46 femmes, 32 hommes; 19-74 ans) tirés du registre du Centre de Santé McGill, en analysant les dossiers cliniques. La réponse a été étudiée avant (T-0) et après 30-90 jours du traitement stable (T-3), utilisant Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17), Quick Inventory of Depressive Symptomatology Scale (QIDS-C16) et la Clinical Global Impression (CGI-S) Scale. Ces patients ont été traités avec des antidépresseurs suivant différentes stratégies. L'analyse statistique a inclus seulement le dernier essai clinique, lors duquel le patient a répondu au traitement, en se stabilisant pour plus que 6 semaines, sans changement du traitement pharmacologique.Résultats: Dans la première étude, les patients ont répondu à 3 traitements pharmacologiques différents: A) combinaisons d'antidépresseurs (21); B) combinaison de stabilisateurs de l'humeur et d'antidépresseurs (16); C) combinaison d'antipsychotiques atypiques et d'un antidépresseur (41). Par rapport à T-0, tous les groupes ont montré une diminution des symptômes dépressifs à toutes les échelles après 3 mois de traitement (p<0,001). Au départ, le groupe-C a démontré plus de symptômes dépressifs par rapport au groupe-A (HAM-D17, 25,7±1 vs 21,3±1,5, P=0,02), une augmentation de précédentes tentatives de suicide (29,3% vs 14,3%) et des échecs thérapeutique (4,2±2,9 vs 2,7±2). Le changement entre T-0 et T-3 dans l'échelle HAM-D17 a été supérieur dans le group-C (Δ=10,6) comparé au group-A (Δ=7, p=0,05). Dans la deuxième étude, nous avons identifié 14 patients (7 hommes et 7 femmes; 19-59 ans) qui ont reçu AVP (375-1000 mg/j) en plus de leur régime de traitement. La réponse clinique à AVP a été évaluée après 1,4,7 mois (T-1, T-4, T-7) de traitement en utilisant la MADRS et CGI-S. AVP a significativement diminué la valeur sur l'échelle MADRS au T-1 (23,5±1,0,P<0,001), T-4 (18,6±1,3, P<0,001), T-7 (13,6±1,6, P<0,001) (taille de l'effet: η2 partiel=0,86). MADRS au T-4 était inférieur à T-1 (P<0,001), T-7 était inférieur à T-4 (P=0,008). En particulier, MADRS au T-7 a été proche de la valeur déclarée de rémission (MADRS<10), et aucun patient n'a eu une rechute pendant l'observation. Par rapport à T-0, AVP a également diminué CGI-S à T-1 (5,1±0,3 vs 4,0±0,1,P=0,03), T-4 (3,3±0,2,P<0,001), T-7 (2,6±0,3,P<0,001) (η2 partiel=0,74).Conclusion: Bien que la réponse clinique soit similaire dans tous les groupes, les résultats mettent en évidence que les patients avec dépression sévère montrent une amélioration suite au traitement avec antipsychotiques et stabilisateurs de l'humeur. En outre, dans un sous-groupe, le traitement avec AVP a fourni une amélioration clinique et une stabilisation sur une période assez longue. Cela nécessite, donc, un examen plus approfondi par de grands essais cliniques en double aveugle. Nous avons identifié une sous-classe de patients avec TRD qui montrent des caractéristiques psychopathologiques spécifiques (HAMD-17 à T-0 supérieur, augmentation des tentatives de suicide, numéro d'échecs thérapeutiques plus élevé, meilleure réponse aux antipsychotiques atypiques et/ou aux stabilisateurs de l'humeur) qui peuvent être encadrés dans la bipolarité en référence à leur réponse aux traitements et leur histoire clinique. Un nombre majeur d'études est requis pour mieux caractériser ce sous-groupe d'un point de vue psychopathologique et thérapeutique