Caracterización funcional del sistema tiorredoxina mitocondrial de Caenorhabditis elegans

Esta Tesis Doctoral fue realizada en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo por la licenciada Briseida Belí Cacho Valadez para optar al grado de Doctor por la Universidad Pablo de Olavide.En este trabajo se describe la caracterización del sistema tiorredoxina mitocondrial de Caenorhabditis elegans formado por los genes trx-2 y trxr-2. Se demuestra que las proteínas TRX-2 y TRXR-2 tienen localización mitocondrial en diversas células y tejidos del nematodo y que los genes trx-2 y trxr-2 son inducidos cuando se activa la respuesta a estrés de proteínas mal plegadas de la mitocondria (UPRmit). Sorprendentemente, los mutantes simples y dobles trx-2 (pérdida de función) y trxr-2 (nulos) son viables y muestran niveles similares de crecimiento con respecto a los controles silvestres. Además, la falta del sistema tiorredoxina mitocondrial en C. elegans no afecta a su longevidad, a su producción de especies reactivas de oxígeno ni a su programa apoptótico. También, se describe el papel protector que ejerce TRXR-2 sobre un modelo transgénico de la enfermedad de Alzheimer, el cual expresa el péptido humano ß-amiloide en las células musculares del nematodo causando un fenotipo de parálisis progresiva dependiente de la edad. De esta manera, el silenciamiento del gen trxr-2 provoca un aumento en el fenotipo de parálisis, mientras que un fuerte descenso en el contenido del péptido ß-amiloide así como de depósitos amiloides ocurre cuando TRXR-2 es sobre-expresado. Así, C. elegans provee al primer metazoo viable en un modelo knock-out para el sistema tiorredoxina mitocondrial e identifica un papel novedoso de este sistema en la toxicidad del péptido ß-amiloide así como en la enfermedad de Alzheimer.El proyecto fue financiado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), por la Junta de Andalucía dentro de sus Proyectos de Excelencia y por el Instituto de Salud Carlos III – Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). Asimismo, el presente trabajo fue realizado gracias a la concesión de una beca otorgada por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) del gobierno mexicano.Peer Reviewe