Estudio del papel protector de DNJ-27/ERdj5 en modelos de enfermedades neurodegenerativas en Caenorhabditis elegans

El mantenimiento de la homeostasis de proteínas es crítico para la supervivencia de cualquier organismo y su desregulación ha sido asociada con el desarrollo y la progresión de muchas enfermedades en humanos. Por todo ello, las células han desarrollado mecanismos de control para asegurar la proteostasis en todos los compartimentos celulares. En este contexto, el retículo endoplasmático juega un papel fundamental en el correcto plegamiento y en la degradación de las proteínas de la ruta secretora. Durante este trabajo, se describe el papel protector del gen dnj-27 de Caenorhabditis elegans en diferentes modelos de enfermedades neurodegenerativas desarrollados en este nematodo. dnj-27 es el ortólogo del gen ERdj5 de mamífero, que codifica para un miembro de la familia de las tiorredoxinas residente del retículo e involucrado en la reducción de puentes disulfuro de proteínas mal plegadas durante la degradación asociada al retículo endoplasmático. Se demuestra en esta tesis que DNJ-27 también se localiza en el lumen del retículo y que su expresión se induce cuando se activa la respuesta al estrés por proteínas mal plegadas del retículo por la ruta IRE-1/XBP-1, lo que sugiere que la función de dnj-27/ERdj5 está conservada a lo largo de la evolución. Niveles reducidos de DNJ-27 aumentan la agregación y los defectos de movilidad de nematodos que expresan los péptidos ß-amiloide humanos, α-sinucleína humana y péptidos de poliglutamina asociados a las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y de poliglutamina. Por el contrario, la sobrexpresión de DNJ-27 mejora estos fenotipos, efecto que también se mantiene al sobrexpresar la proteína humana ERdj5. Por último, nuestros resultados apuntan a la implicación de varios orgánulos en esta protección, ya que el silenciamiento de dnj-27 lleva al aumento de la degradación de proteínas en el citoplasma y a la fragmentación de la mitocondria.Peer Reviewe