Study of the interaction of ultrasound with cardiac tissue

Resumo: No ultrassom diagnóstico faz-se uso de ondas acústicas de baixa intensidade para investigar os tecidos biológicos, sendo uma técnica não invasiva. Ondas ultrassônicas de maior intensidade podem alterar as características do tecido, e isto é de interesse para aplicações terapêuticas, nas quais a ocorrência de efeitos biológicos é, até certo ponto, desejável. Com relação à cardiologia, o uso do ultrassom diagnóstico é bem estabelecido, enquanto há um potencial inexplorado para aplicações terapêuticas. Soma-se a isso o fato de que os tratamentos disponíveis para as arritmias com estimulação elétrica são limitados por sérias complicações, incluindo infecção sistêmica, choques desnecessários, potencial para pró-arritmia, falha em estimular e, até mesmo, morte. O ultrassom pode se mostrar uma alternativa atraente à estimulação elétrica, porém há poucos estudos sobre a possibilidade de aplicação do ultrassom para o tratamento de arritmias. O objetivo deste estudo foi desenvolver transdutores ultrassônicos de potência e usá-los para investigar conjuntos de parâmetros acústicos capazes de interferir na atividade cardíaca, sem provocar danos teciduais, buscando possíveis aplicações terapêuticas do ultrassom em cardiologia. Os parâmetros acústicos variados foram frequência de ressonância, modo de operação, frequência de repetição de pulso, e pressão de saída. Dois dos sete transdutores construídos se mostraram mais eficientes e, portanto, foram calibrados e usados nos experimentos biológicos. Em experimentos preliminares realizados em corações isolados de ratos Wistar, foi observada geração esporádica de arritmia usando-se o transdutor de 65 kHz, e aumento da frequência espontânea, acompanhada por redução da força de contração do miocárdio, usando-se o transdutor de 1MHz em exposição contínua prolongada. Em estudos in vivo, dez ratos Sprague-Dawley foram anestesiados com isoflurano e expostos a uma seqüência terapêutica de ultrassom, e outros cinco ratos foram usados como grupo controle. A estimulação ultrassônica consistiu de bursts de 1MHz, ciclo de trabalho de 1%, pico de pressão negativa de 3MPa (ISPTA=3W/cm2), e freqüência de repetição de pulso variável e decrescente. O ultrassom transtorácico exerceu efeito cronotrópico negativo, uma vez que foi capaz de reduzir a freqüência cardíaca em 19% logo ao final do período de estimulação. Os efeitos duraram, no mínimo, 15 minutos, sem aparente prejuízo hemodinâmico, que foi monitorado principalmente por meio da medição da fração de ejeção. Trata-se de um fenômeno promissor para o tratamento de taquiarritmias. O regime de exposição utilizado excluiu efeitos térmicos, de forma que o efeito observado foi provavelmente resultante de mecanismos não-térmicos, possivelmente da força da radiação. A variação na frequência de repetição de pulso parece ter sido a chave para a indução do efeito em questão, uma vez que experimentos realizados com frequências de repetição constantes não resultaram em tal efeitoAbstract: Diagnostic ultrasound consists of application of low intensity acoustic waves to noninvasively investigate biological tissues. Higher ultrasound intensities may alter tissue characteristics, and this is of interest for therapeutic applications, when the occurrence of bioeffects is - to a certain extent - desirable. The use of diagnostic ultrasound in Cardiology is well established, although there is an unexplored potential for therapeutic applications. The currently available treatments of arrhythmias by electrical stimulation are limited by serious complications, including systemic infection, inappropriate shock delivery, proarrhythmia, failure to pace and to defibrillate, and even death. Ultrasound can be an interesting alternative for electrical stimulation, but there are only a few studies that investigate the possibility of applying ultrasound for treating arrhythmias. The objective of this study was to develop power ultrasonic transducers to be applied to the investigation of sets of acoustical parameters able to interfere with the cardiac activity without causing tissue damage, thus aiming at potential therapeutic applications of ultrasound in cardiology. The acoustical parameters investigated were resonance frequency, operation mode, pulse repetition frequency, and output pressure. The two most efficient out of the seven transducers built were calibrated and used in biological experiments. In preliminary experiments conducted on isolated hearts from Wistar rats, arrhythmia was esporadically observed at the onset of ultrasound application using the 65kHz transducer, whereas an increase in spontanous beating rate accompanied by a reduction in the force developed by the myocardium occurred during continuous, prolonged exposure using the 1MHz transducer. In in vivo studies, ten Sprague-Dawley rats were anesthetized with isoflurane and exposed to a sequence of therapeutic ultrasound, and other five rats were used as a control group. The ultrasonic stimulation consisted of 1-MHz bursts of 1% duty cycle, 3 MPa peak negative pressure (ISPTA=3W/cm2), and decreasingly variable pulse repetition frequencies. Transthoracic ultrasound application was able to promote a negative chronotropic effect, decreasing the heart rate by 19% just after stimulation ceased. The effect lasted at least 15 minutes, without apparent alteration of pumping function, which was monitored mainly by evaluation of the ejection fraction. This phenomenon is promising for treating tachyarrhythmias. The insonification scheme used in this study excluded thermal effects, so the observed effect seems to have resulted from nonthermal mechanisms, possibly from radiation force. The variation in the pulse repetition frequency seems to be the key element for induction of the described effect, because the latter was not observed for constant repetition rate