Heterozigose para mutação no gene CYP21A2 considerada como deficiência de 21-hidroxilase na triagem neonatal

Steroid 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) accounts for more than 90% of congenital adrenal hyperplasia. CAH newborn screening, in general, is based on 17-hydroxyprogesterone dosage (17-OHP), however it is complicated by the fact that healthy preterm infants have high levels of 17-OHP resulting in false positive cases. We report on molecular features of a boy born pre-term (GA = 30 weeks; weight = 1,390 g) with elevated levels of 17-OHP (91.2 nmol/L, normal < 40) upon neonatal screening who was treated as having CAH up to the age of 8 months. He was brought to us for molecular diagnosis. Medication was gradually suspended and serum 17-OHP dosages mantained normal. The p.V281L mutation was found in compound heterozygous status with a group of nucleotide alterations located at the 3' end intron 4 and 5' end exon 5 corresponding to the splice site acceptor region. Molecular studies continued in order to exclude the possibility of a nonclassical 21-OHD form. The group of three nucleotide changes was demonstrated to be a normal variant since they failed to interfere with the normal splicing process upon minigene studies.A deficiência de 21-hidroxilase (21-OHD) é uma doença autossômica recessiva que contribui com mais de 90% dos casos de hiperplasia congênita da adrenal. O teste de dosagem de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) por radioimunoensaio em amostras de sangue colhidas em papel de filtro tem sido o método mais usado nos programas de triagem neonatal. No entanto, essa triagem pode apresentar alto número de falso-positivos pelo fato de os recém-nascidos prematuros apresentarem dosagens mais elevadas deste esteróide. Apresentamos aqui os estudos moleculares de uma criança, sexo masculino, nascida pré-termo (IG = 30 sem; peso = 1.390 g) que apresentava valores elevados de 17-OHP sérica (91,2 nmol/L, normal < 40) na triagem neonatal e que foi tratada como portadora da forma clássica da 21-OHD até a idade de 8 meses quando nos foi encaminhada para diagnóstico molecular. A terapia foi, então, gradativamente descontinuada, sendo que as concentrações séricas de 17-OHP se mantiveram normais. A mutação p.V281L foi encontrada em heterozigose composta com um grupo de alterações no terminal 3' do íntron 4 e no terminal 5' do éxon 5 correspondendo à região do sítio aceptor de splicing. A análise do gene CYP21A2 prosseguiu para se excluir a possibilidade de a criança ser afetada com a forma não-clássica de 21-OHD. Pela análise de minigene ficou demonstrado que o grupo de três trocas nucleotídicas não afeta o processo normal de transcrição. Concluindo, a criança é apenas heterozigota da mutação p.V281L sem necessidade de tratamento