The role of nicotinamide nucleotide transhydrogenase mitochondrial (NNT) on the glycemic homeostasis and lipidic : study in C57BL6 mice

A transidrogenase de nucleotídeo de nicotinamida mitocondrial (NNT) é a principal fonte geradora de NADPH da organela, o qual é utilizado pelo sistema antioxidante das mitocôndrias. Estudos prévios mostraram que a mutação nessa enzima está associada a alterações do estado redox de mitocôndrias e alterações do metabolismo glicídico e lipídico em animais C57BL6/J provenientes do Jackson Laboratory (B6-J). A síndrome metabólica é caracterizada pela presença de no mínimo três distúrbios cardio-metabólicos associados dentre obesidade visceral, dislipidemia, intolerância à glicose e/ou resistência à insulina e hipertensão. A restrição calórica tem sido indicada para prevenir e tratar estes distúrbios metabólicos. Compostos sintéticos têm sido testados como potenciais miméticos da restrição calórica. O 2,4-dinitrofenol (DNP) é uma droga que aumenta o gasto energético por provocar redução da eficiência da fosforilação oxidativa e aumentar o metabolismo oxidativo. Neste trabalho, demonstramos que camundongos com mutação no gene da NNT (B6-J) apresentaram aumento de adiposidade visceral, aumento do teor de triglicérides hepático, intolerância à glicose, resistência à insulina e hipersecreção de insulina pelas ilhotas pancreáticas isoladas e in vivo, quando comparados aos camundongos que tem a NNT intacta (B6-UNI). Diante destes distúrbios metabólicos, submetemos os animais à restrição alimentar (RA) ou ao tratamento com DNP durante 3 meses. Observamos que os animais B6-J sob RA apresentaram redução da adiposidade, esteatose hepática corrigida, melhora da resistência à insulina e diminuição da secreção de insulina. Por outro lado, o tratamento com DNP nos animais B6-J não modificou o metabolismo lipídico, reduziu a insulinemia de jejum e a secreção de insulina e melhorou a sensibilidade periférica à insulina, mas não alterou a tolerância à glicose. Concluímos que a linhagem portadora da deleção do gene da NNT tem maior predisposição à síndrome metabólica, e que, ambos os tratamentos de RA e DNP corrigiram, pelo menos parcialmente, os distúrbios metabólicos dos animais B6-J, sendo que a RA foi mais efetiva que o DNP.The nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) catalyses the production of NADPH, that is consumed by the mitochondrial antioxidant enzymatic system. Previous studies have shown that NNT mutation causes redox abnormalities in mitochondria and alterations in glucose and lipid metabolism in C57BL6/J mice from The Jackson Laboratory. Metabolic syndrome is characterized by an association of cardio-metabolic disturbances such as visceral obesity, dyslipidemias, glucose intolerance and/or insulin resistance and hypertension. Caloric restriction has been recommended to prevent or treat such metabolic disturbances. Synthetic compounds have been tested as putative mimetic for caloric restriction. The 2,4 dinitrophenol (DNP) is one of this drugs that increase the metabolic rates due to a reduction in the oxidative phosphorylation efficiency and elevation of oxidative metabolism. In this study we demonstrated that mice that carry a NNT gene mutation (B6-J) exhibit increased visceral adiposity, increased liver triglyceride content, glucose intolerance, insulin resistance, and insulin hypersecretion, when compared to control mice with functional NNT. In face of these disturbances, mutant B6-J mice were submitted to a food restriction (FR) or treatment with DNP during 3 months. We observed that B6-J mutant mice under FR present a reduction in adiposity and liver steatosis, improvement of glucose tolerance and insulin resistance and normalization of insulin secretion. After DNP treatment, B6-J mice showed no alterations in lipid disturbances but improved insulin resistance and insulin secretion. These findings suggest that 1- the mouse substrain that carries NNT mutation is predisposed to develop metabolic syndrome, 2- both treatments, FR and DNP, correct, at least partially, the metabolic disturbances of B6-J mutant mice, and 3- FR treatment was more effective than DNP