Avaliação do efeito periférico da 15d-PGJ2 no processo inflamatório induzido pela artrite reumatoide na articulação temporomandibular de ratos

O processo inflamatório induzido pela Artrite Reumatoide (AR) na articulação temporomandibular (ATM) resulta em uma dor persistente causando estresse em muitos pacientes. A 15-desoxi-&#916;12,14-prostaglandina J2 (15d-PGJ2) vem demonstrando um potente efeito analgésico e anti-inflamatório quando administrado na ATM de ratos. Sendo assim, considerando que muitos pacientes com AR não respondem à conduta terapêutica tradicional, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito periférico da 15d-PGJ2 no processo inflamatório induzido pela AR na ATM de ratos assim como o mecanismo envolvido. Para este estudo foram utilizados ratos Wistar que desenvolveram uma artrite induzida por antígeno (AIA) através de albumina bovina metilada (mBSA) diluída em Adjuvante de Freund Completo. A AR induziu uma hipernocicepção inflamatória na ATM de ratos avaliada por comportamentos nociceptivos, tais como, coçar a região orofacial e levantar reflexamente a cabeça, em resposta à injeção intra-articular de uma dose sublimiar de formalina 0,5 %. Após a avaliação dos comportamentos nociceptivos os animais foram mortos por anestesia e os tecidos periarticulares removidos para análises das citocinas inflamatórias TNF-&#945;, IL-1&#946;, IL-6, IL-18 e IL-12; citocina antiinflamatória IL-10; quimiocinas inflamatórias KC e CINC-1; proteoquinases PKA e PKC&#949;; fator de aceleração de decaimento (CD55); migração leucocitária, extravasamento plasmático e análise histológica. A injeção intra-articular de mBSA, mas não de tampão fosfato salina (PBS; grupo controle), nos animais imunizados, induziu comportamentos nociceptivos dose- e tempo-dependentes onde o pico dos comportamentos nociceptivos foi obtido utilizando 10 &#956;g/ATM de mBSA depois de 24 h. O pré-tratamento com uma injeção intra-articular de15d- PGJ2 (30, 100 e 300 ng/ATM) impediu a hipernocicepção induzida pela AR. Análises dos tecidos periarituclares demonstraram que o tratamento periférico com 15d-PGJ2 foi capaz de reduzir o processo inflamatório induzido pela AR através: (1) da redução da liberação das citocinas inflamatórias TNF-&#945;, IL-1&#946;, IL-6, IL-18, IL-12 e quimiocinas inflamatórias KC e CINC-1; (2) do aumento da expressão da citocina anti-inflamatória IL-10; (3) da redução da expressão das proteinoquinases PKA e PKC&#949;; (4) do aumento da expressão do fator de aceleração de decaimento (CD55); e (5) da diminuição da migração de leucócitos e extravasamento plasmático (p<0,05: ANOVA, Teste Tukey). Complementando estes resultados, as análises histológicas demonstraram que a 15d-PGJ2 reduziu os parâmetros inflamatórios induzidos pela AR. Sendo assim, os resultados do presente estudo sugerem que a 15d-PGJ2 pode ser considerada uma nova perspectiva para o tratamento da hipernocicepção inflamatória induzida pela AR na ATM em ratos.Inflammation of the temporomandibular joint (TMJ) induced by Rheumatoid Arthritis (RA) have often resulted in persistent pain and caused distress to many patients. The 15-desoxi-&#916;12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) has demonstrated a potential analgesic and anti-inflammatory effect. Considering that not all patients respond to traditional drugs therapy to RA, the aim of this study was to evaluate the peripheral effect of 15d-PGJ2 in the inflammatory process induced by RA into the TMJ of rats and its action mechanisms. For this study, male Wistar rats were used and the antigen-induced arthritis (AIA) was generated in rats with methylated bovine serum albumin (mBSA) diluted in complete Freund’s adjuvant. RA-induced TMJ hypernociception in rats was assessed by measuring the behavioral nociceptive responses, such as rubbing the orofacial region and flinching the head, induced by the injections of low dose of formalin (0.5%) into TMJ. After behavioral experiments, animals were terminally anesthetized and periarticular tissues were removed for analysis of the inflammatory cytokines TNF- &#945;, IL-1&#946;, IL-6, IL-18 and IL-12; anti-inflammatory cytokine IL-10; inflammatory chemokines KC and CINC-1; protein kinases PKA and PKC&#949;; decay accelerating factor (CD55); leukocytes migration, plasma-protein extravasation and histopathological analysis. The intra-articular injection of mBSA, but not phosphate buffered saline (PBS, control), in immunized rats induced dose-and timedependent behavioral nociceptive responses in which the peak of behavioral nociceptive responses were obtained by using 10 ug/TMJ of mBSA after 24 h. Pretreatment with intra-TMJ injection of 15d-PGJ2 (30, 100 and 300 ng/TMJ) prevented the RA-induced inflammatory hypernociception. TMJ tissues analysis demonstrated that peripheral treatment of 15d-PGJ2 was able to attenuate RAinduced inflammation by: (1) reduced the release of inflammatory cytokines TNF-&#945;, IL-1&#946;, IL-6, IL-18, IL-12 and inflammatory chemokines KC and CINC-1; (2) increased the expression of anti-inflammatory cytokine IL-10; (3) reduced the expression of protein kinases PKA and PKC&#949;; (4) increased expression of decay accelerating factor (CD55); (5) decreased the RA-induced leukocytes migration and plasma-protein extravasation (p