Theoretical studies (molecular modeling and QSAR) of HIV-1 integrase inhibitors

Apesar da implantação da HAART, existe uma necessidade contínua de novos agentes anti- HIV. Os inibidores da enzima HIV-1 integrase (HIV-IN) constituem um dos mais recentes avanços na luta conta a AIDS. A principal abordagem utilizada nessas pesquisas são os métodos relacionados ao planejamento de fármacos auxiliados por computador (CADD). Neste trabalho, foram realizados três estudos QSAR (2D, 4D e híbrido) utilizando um conjunto de treinamento formado por 85 compostos descritos como inibidores da reação de transferência de fita catalisada pela HIV-IN. No estudo QSAR-2D, foram utilizados 1291 descritores físico-químicos obtidos por diversos programas. Para o estudo QSAR-4D, perfis de amostragem conformacionais (PACs) foram obtidos com o programa de dinâmica molecular Gromacs 4, e 65.856 descritores de campo (Coulomb e Lennard-Jones) foram obtidos a partir do programa LQTA-QSAR. As seleções de variáveis foram realizadas pela metodologia Ordered Predictors Selection (OPS), e os modelos foram construídos utilizando regressão por quadrados mínimos parciais (PLS). Na etapa de QSAR-2D, foi realizado um estudo preliminar com 33 compostos com baixa variabilidade estrutural e 167 descritores de mais simples interpretação. O modelo obtido foi formado por duas variáveis latentes e quatro descritores. Esse modelo apresentou uma relação direta com o mecanismo de inibição mais aceito. Já para o modelo com o conjunto completo, foram selecionados quatro descritores, porém de difícil interpretação, provavelmente devido à grande variabilidade estrutural do conjunto de treinamento. Já para o modelo QSAR-4D, uma relação direta com o mecanismo de inibição, com descritores correspondentes à interação com os co-fatores metálicos e com a alça hidrofóbica do sítio de ligação da HIV-IN, também pôde ser traçada. Todos os modelos apresentaram qualidade estatística aceitável, com boas capacidades de predição interna e robustez, além de não apresentarem correlação ao acaso. Já o modelo híbrido, construído com alguns dos descritores selecionados nos estudos anteriores, possui alta qualidade estatística, mas é inferior ao modelo QSAR-4D. Logo, ao serem considerados os resultados obtidos, conclui-se que os objetivos da tese foram alcançados e que os modelos obtidos apresentaram grande potencial para proposição de novos inibidores da HIV-IN.Despite the HAART implantation, there is a continuous need to search for new anti-HIV agents. The HIV-1 integrase (HIV-IN) inhibitors are one of the most recent breakthrough in AIDS research. So, the computer aides-drug design (CADD) related methods have been the main approach used in the research of such class of drugs. In this work, three QSAR studies (2D, 4D and hybrid), with a training set, consisted of 85 inhibitors of strand transfer (ST) reaction catalyzed by HIV-IN. In the 2D-QSAR study, 1,291 physicochemical descriptors were obtained by several programs. For the 4D-QSAR study, the conformational essembles profiles (CEPs) were obtained by the molecular dynamic program Gromacs 4. With the LQTA-QSAR program, 65,856 descriptors (Coulomb and Lennard-Jones) were obtained. In both the studies, the variable selections were carried out according to the Ordered Predictors Selection (OPS) method while the models were composed with Partial Least Squares (PLS) regression. In the 2D-QSAR step, a preliminary study with 33 compounds with low structural variability and 167 descriptors of more simple interpretation was developed. The obtained model was based on two latent variables and four descriptors. But, for the model with a complete set, there were four selected descriptors, although the difficult interpretation, probably due to the great structural variability of the training set. On the other hand, a direct relation with the inhibition mechanism could be traced for the 4D-QSAR model, including descriptors related with the interaction with the metallic co-factors and with the hydrophobic loop, placed in the binding site of HIV-IN. All the models showed an acceptable statistic quality, with good capacity of internal prediction and robustness. Moreover, the models did not present any randomized correlation. But, the hybrid model, built with some of descriptors selected in both studies, although it also has high statistic quality, is inferior to the 4D-QSAR model. Hence, considering the good obtained results, it can be concluded that the purposes of this thesis were achieved and that the models present a great potential to propose new HIV-IN inhibitors