Prostatic regression after castration : characterization of changes by androgen deprivation and high dose 17ß- estradiol

O desenvolvimento, a fisiologia e o câncer de próstata dependem de balanços entre os níveis de andrógenos e estrógenos, que agem via receptor de andrógenos (AR) e receptores de estrógeno (ER'alfa' e ER'beta'), respectivamente. Sabe-se que a cinética de morte das células epiteliais da próstata ventral de ratos (PV) após castração (grupo Cas), administração de alta dose de 17'beta'-estradiol (grupo E2) e combinação de ambos (grupo Cas+E2) é diferenciada, com um nítido efeito aditivo nesta última situação (Garcia-Florez et al, 2005). Neste trabalho, procuramos investigar elementos comuns e exclusivos a estas diferentes condições hormonais, empregando análises morfológicas, estudo de componentes da via AKT/PTEN, e análise da expressão diferencial de genes (utilizando microarranjos de DNA) combinada com identificação de fatores de transcrição (FT) a ela relacionados. O peso relativo da PV foi significativamente diminuído nos grupos Cas e Cas+E2. A castração promove um padrão de descamação das células epiteliais que deve contribuir para redução do número de células epiteliais. No grupo E2, foi marcante a presença agregados protéicos citoplasmáticos e proliferação das células epiteliais com freqüente estratificação do epitélio. Outro aspecto importante foi o descolamento das células musculares lisas do epitélio quando este apresentava dobras epiteliais. No grupo Cas+E2, foram observados os diferentes aspectos observados em cada grupo individual. A análise bioquímica mostrou redução significativa na fosforilação de 4EBP2 nos grupos E2 e Cas+E2 (tendência similar foi observada no grupo Cas). Há uma grande quantidade de genes que são diferencialmente expressos em relação ao controle e que são comuns aos diferentes tratamentos. Surpreendentemente, não houve redução da expressão de probasina no grupo E2. A análise de ontologias e de termos enriquecidos mostrou a ausência de termos enriquecidos no conjunto de genes exclusivos do grupo Cas+E2, o que se concilia bem com a idéia de que os eventos observados neste grupo são aqueles observados nos dois grupos individuais. Em conclusão, a busca por sítios de ligação de FT na região promotora dos genes mais regulados em cada grupo e a identificação de FT nas rede de dos termos enriquecidos indicou os FT Evi-1, NF-Y, HNF-4, Elk-1, GATA-2, c-Rel, v-Myb e NFkB como candidatos a atuarem na regulação dos eventos associados à regressão prostática.Prostate development, physiology and cancer depend on a fine balance between the levels of androgens and estrogens acting via the androgen receptor (AR) and the estrogen receptors (ER'alpha' e ER'beta'), respectively. It is known that the kinetics of apoptosis are different in the rat ventral prostate (VP) of castrated rats (Cas group) and in rats subjected to 17'beta'-estradiol high dose (group E2) or their combination (group Cas+E2), with an evident additive effect in the latter situation (Garcia-Florez et al, 2005). In this work, we investigated elements in common and exclusive to each of these hormonal conditions, employing morphological analysis, components of the AKT/PTEN pathway and analyses of differential gene expression using DNA microarrays combined with a search for transcription factors (TF). The VP weight was significantly reduced in the Cas and Cas+E2 groups. In the E2 group, the remarkable effects were the presence of protein aggregates in the cytoplasm, and cell proliferation and layering of the epithelium. Another important aspect was the detachment of the smooth muscle cells from the epithelium when it showed infolds. In the Cas+E2 group, the different aspects observed in the individual groups were observed, except by less frequent epithelial layering. The biochemical analysis showed a significant reduction in 4EBP phosphorylation in the groups E2 and Cas+E2 (similar tendency was observed in the Cas group). There is a large number of differentially expressed genes as compared to the controls and shared by the different treatments, Surprisingly, there was no reduction in the expression of the probasin gene in the E2 group. The recovered gene onthologies and enrichment terms revealed the absence of enrichment terms among the genes exclusive to the Cas+E2 group, what conciliates with the Idea that the observed changes in this group are identical or at least very similar to those occurring in the individual treatments. In conclusion, the search for TF binding sites in the promoter region of the regulated genes and the identification of TF in the regulatory pathways obtained for the enrichement terms indicated the TF Evi-1, NF-Y, HNF-4, Elk-1, GATA-2, c-Rel, v-Myb and NFkB as candidates to regulate the events associated with prostate regression