Tumor spectrum and molecular changes associated to tumorigenesis in carriers of TP53 R337H mutation

O gene supressor de tumor TP53 é um dos mais bem caracterizados genes cujo papel na etiologia é conhecido tanto em tumores hereditários como esporádicos. Mutações germinativas neste gene normalmente estão associadas à Síndrome de Li-Fraumeni, uma síndrome de predisposição ao câncer cujos portadores apresentam alto risco de desenvolvimento de uma variedade de tumores ao longo da vida. Uma mutação específica deste gene é altamente prevalente na população brasileira, chegando a estar presente em 0.3% da população saudável. Esta mutação, a R337H, não foi descrita como uma mutação associada a um amplo espectro tumoral e, sim, como uma mutação tecido-específica associada somente ao desenvolvimento do tumor do córtex da adrenal (TCA). Entretanto, algumas evidências indicavam que ela poderia contribuir para a etiologia de outros tumores, além do TCA. A R337H foi encontrada em 06 famílias com Síndrome de Li- Fraumeni like e em 2.4% de pacientes diagnosticadas com câncer de mama. Com o objetivo de obter maiores evidências sobre a contribuição da R337H na etiologia de outros tumores além do TCA, investigamos a prevalência desta mutação em 493 pacientes diagnosticados com diferentes tumores pediátricos. Além disto, buscamos investigar alterações cromossômicas que poderiam estar associadas ao processo de tumorigênese em portadores desta mutação. Os resultados mostraram que além do TCA e câncer de mama, a R337H está fortemente associada ao carcinoma de plexo coroide (69%) e ao osteossarcoma (7%) na faixa etária pediátrica. Em nossa instituição, foi observado um aumento da incidência relativa do carcinoma de plexo coroide em relação ao papiloma de plexo coroide. Uma deleção do gene TP53 em células do sangue periférico sob a forma de um mosaico foi identificada nos pacientes portadores da R337H que desenvolveram o TCA. Os dados mostraram que se trata de uma deleção intersticial do cromossomo 17, a qual especula-se ter ocorrido durante o período embrionário. Os resultados sobre a prevalência desta mutação em diferentes tumores pediátricos poderão contribuir para um adequado aconselhamento genético das famílias em que a R337H está presente. Adicionalmente, o mosaicismo encontrado nos portadores da R337H que desenvolveram o TCA nos permitiu formular uma hipótese sobre a tumorigênese adrenocortical associada à R337H e talvez possa também contribuir para a futura compreensão do comportamento oncogênico desta mutação.The tumor suppressor gene TP53 is a well characterized gene whose role in the etiology of hereditary and sporadic cancer is well established. Germline mutations in this gene are usually associated with the Li-Fraumeni Syndrome (LFS), a cancer predisposition syndrome in which individuals are at a high risk to develop a wide spectrum of tumors during their lives. A specific mutation of TP53 gene is highly prevalent among the Brazilian population, reaching 0.3% of healthy individuals. This mutation, R337H, was not described as a mutation associated to a wide spectrum of tumors but as a tissue-specific mutation, predisposing individuals only to adrenocortical tumors (ACT). However, some evidences have indicated that it could contribute to the etiology of other tumors besides ACT. The R337H was found in six families diagnosed with LFS-like and also in 2.4% of patients diagnosed with breast cancer. In order to obtain more evidence regarding the role of R337H in the etiology of tumors besides ACT, we have investigated the prevalence of this mutation among 493 pediatric patients diagnosed with cancer. Moreover, we have looked for chromosomal changes potentially involved in tumorigenic process among R337H carriers. Our results demonstrated that, besides ACT and breast cancer, the R337H mutation is strongly associated to choroid plexus carcinoma (69%) and osteosarcoma (7%) in the pediatric age. At our institution it was observed a raise in the relative incidence of choroid plexus carcinoma to choroid plexus papilloma. It was identified a mosaic of cells presenting TP53 deletion in peripheral blood of R337H carriers who developed ACT. Our data showed that is an interstitial deletion affecting the short arm of chromosome 17 that may have occurred during the embryonic life. The results regarding the R337H prevalence among different pediatric tumors may potentially contribute to a more accurate genetic counseling of families bearing this mutation. Additionally, the TP53 deletion found in R337H carriers who developed ACT prompted us to formulate a hypothesis on the adrenocortical tumorigenesis associated to this mutation. Finally, our findings may be useful to better understand the oncogenic behavior of this mutation