Role of the renin-angiotensin system on cardiovascular and metabolic effects induced by chronic stress in rats

O estresse crônico é um fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão, aterosclerose e diabetes. O protocolo de estresse crônico moderado e imprevisível (ECMI) é um modelo animal de estresse crônico. Em estudo prévio, foi observado que o ECMI induziu resistência à insulina, dislipidemia e disfunção endotelial, em ratos. Considerando que o aumento na atividade do sistema renina-angiotensina (SRA) tem sido associado à disfunção endotelial e à resistência à insulina, o objetivo deste estudo foi investigar a participação do SRA sobre os efeitos cardiovasculares e metabólicos induzidos pelo ECMI, em ratos. Foram utilizados 62 ratos machos Sprague-Dawley, com dois meses de idade. A duração do período experimental foi de 7 semanas. No Experimento 1, os animais foram divididos em 2 grupos: controle e estresse. O ECMI foi aplicado nas semanas 3, 4 e 5 e os animais foram eutanasiados 1 e 15 dias após a aplicação do protocolo de ECMI. O ECMI aumentou a atividade sistêmica da renina e da enzima conversora de angiotensina (ECA), da ECA na aorta torácica e as concentrações plasmáticas de angiotensina II e angiotensina (1-7). Com base nestes resultados, que mostraram aumento da atividade do SRA induzido pelo ECMI, o Experimento 2 foi delineado com o objetivo de avaliar a participação da angiotensina II e do seu receptor AT1 nos efeitos desencadeados pelo ECMI sobre a captação de glicose e sobre o sistema cardiovascular. Outros animais foram divididos em 4 grupos experimentais: controle, estresse, controle losartan (antagonista do receptor AT1 - 50 mg/Kg/dia, v.o.) e estresse losartan. O ECMI induziu aumento da área sob a curva, no teste de tolerância à glicose (TTG), diminuição da resposta vasodilatadora à acetilcolina na aorta torácica in vitro e aumento da pressão arterial in vivo, em comparação com o grupo controle, sem haver diferença entre os grupos controle, controle losartan e estresse losartan. Estes resultados mostram que os efeitos do ECMI levaram ao processo de disfunção endotelial em ratos, os quais foram associados positivamente à hiperatividade do SRA, bem como foram cancelados pelo tratamento com losartan. Assim, este estudo esclarece parte dos mecanismos fisiológicos envolvidos nas alterações metabólicas e cardiovasculares decorrentes do estresse crônico, demonstrando que estas alterações são mediadas pelo receptor AT1, provavelmente pela ligação da angiotensina II ao mesmo.Chronic stress is a risk factor for the development of hypertension, atherosclerosis and diabetes. The protocol of chronic mild and unpredictable stress (CMUS) is an animal model of chronic stress. Previously, it has been shown that CMUS induced insulin resistance, dyslipidemia and endothelial dysfunction in rats. Considering that endothelial dysfunction and insulin resistance have been associated with high activity of renin-angiotensin system (RAS), the aim of this study was to investigate the involvement of RAS components on cardiovascular effects induced by CMUS in rats. Sixty two male Sprague-Dawley rats, (2 months old) were used. The experiment period was 7 weeks. In experiment 1, animals were divided into 2 groups: control and stress. The CMUS was applied on weeks 3, 4 and 5 and animals were euthanized 1 and 15 days after the CMUS. The CMUS increased systemic renin and angiotensin converting enzyme (ACE) activity, ACE activity in the thoracic aorta and plasma angiotensin II and angiotensin (1-7) concentrations. Based on these results, showing increased activity of the RAS induced by ECMI, the second experiment was designed to evaluate the involvement of angiotensin II and its AT1 receptor in the effects triggered by CMUS on glucose uptake and on cardiovascular system. Other animals were divided into 4 experimental groups: control, stress, losartan control (AT1 receptor antagonist, losartan - 50 mg /kg/day, orally) and losartan stress. The CMUS induced an increase in area under the curve in the glucose tolerance test (GTT), decreased the in vitro vasodilator response to acetylcholine in the thoracic aorta and increased blood pressure, compared to control group, without difference among control, losartan control and losartan stress group. These results show that the effects of CMUS led to endothelial dysfunction in rats, which was positively associated with hyperactivity of the RAS and was canceled by the treatment with losartan. Thus, this study explains part of the physiological mechanisms involved in cardiovascular and metabolic changes resulting from chronic stress, demonstrating that these changes are mediated by the AT1 receptor, probably by angiotensin II binding to it