Critical analysis of the role of immune cells infiltration in prognosis of patients with differentiated thyroid carcinoma

O câncer de tireoide é a neoplasia endócrina mais comum. O objetivo geral deste projeto é investigar o padrão de expressão gênica e protéica de tumores resistentes e suscetíveis à ativação do sistema imunológico, bem como pesquisar evidências de mecanismos de evasão tumoral da resposta imune. Foram investigados 398 pacientes cujas amostras de tecidos foram mantidas no banco de tecidos do Hospital A.C.Camargo, São Paulo, sendo 253 carcinomas papilíferos, 13 carcinomas foliculares e 132 tumores benignos. O perfil de expressão protéica dos tumores foi avaliado por imunoistoquímica e a infiltração de células do sistema imunológico foi caracterizada por meio de marcadores imunoistoquímicos. Tiroidite linfocítica crônica concomitante ao câncer foi mais freqüente entre as mulheres, em tumores menos agressivos que não apresentavam invasão extratireoideana ou metástases ao diagnóstico, e em tumores pequenos, menores que 2 cm. O teste de log-rank mostrou que a presença de Tiroidite linfocítica crônica concomitante ao câncer está associada ao maior tempo livre de doença. A infiltração de macrófagos foi mais freqüente entre as mulheres e foi associado à maior tempo de sobrevida livre de recidiva. A infiltração de linfócitos CD3+ se correlacionou à malignidade e está associada à presença de metástases ao diagnóstico. As infiltrações de linfócitos CD4+ e CD20+ foram relacionadas às características de melhor prognóstico e a infiltração de linfócitos CD8+ pode ser um marcador de melhor prognostico. A expressão da proteína CD56 foi mais freqüente entre os tecidos benignos e não está associada ao prognóstico dos pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. Por sua vez, a infiltração de linfócitos FoxP3+ se correlacionou a características de menor agressividade tumoral. A expressão de RNAm B7-H1 foi característica de tecidos malignos e a proteína B7-H1 apontou um comportamento mais agressivo dos carcinomas. Tanto a infiltração de linfócitos Th17 e quanto células supressoras derivadas da linhagem mielóide foram mais freqüentes entre os tumores malignos, ainda que somente a infiltração de Th17 se correlacionasse a características de melhor prognóstico. Nossos dados sugerem que o carcinoma diferenciado de tireóide seja ricamente infiltrado por um conjunto de diferentes células do sistema imunológico. Provavelmente esta infiltração é dependente do padrão de expressão gênica e protéica destes cânceres, padrão este que pode refletir a imunogenicidade destes tumores. Mais ainda, a associação entre a infiltração destas células e características de melhor prognóstico, sugere que exista uma resposta imunológica ativa paramentada contra o carcinoma diferenciado de tireóide capaz de exercer papel antitumoral.Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy. The objective of this project is to investigate the pattern of gene and protein expression of tumors resistant and susceptible to activation of the immune system as well as research evidence tumor evasion mechanisms of the immune response. We investigated 398 patients whose tissue samples were kept in the tissue bank ACCamargo Hospital, São Paulo, with 253 papillary carcinomas, 13 follicular carcinomas and 132 benign tumors. The protein expression profile of tumors was assessed by immunohistochemistry and the infiltration of immune cells was characterized by immunohistochemical markers. Chronic lymphocytic thyroiditis concurrent to cancer was more frequent among women, less aggressive tumors that did not have extra thyroid invasion or metastases at diagnosis, and small tumors smaller than 2 cm. The log-rank test showed that the presence of chronic lymphocytic thyroiditis concurrent to cancer was associated with longer relapse-free. Macrophage infiltration was more frequent among women and was associated with relapse-free survival. The infiltration of CD3+ lymphocytes correlates with malignancy and is associated with the presence of metastases at diagnosis. The infiltration of CD4+ and CD20+ were related to the better prognosis. The infiltration of CD8+ lymphocytes may be a marker of better prognosis. The CD56 protein expression was more frequent among benign tissues and is not associated with prognosis of patients with differentiated thyroid carcinoma. The infiltration of FoxP3+ lymphocytes correlated with less aggressive tumor characteristics. The mRNA expression of B7-H1 was characteristic of malignant tissues and B7-H1 protein could point to a more aggressive behavior of the differentiated thyroid carcinoma. Both the infiltration of Th17 lymphocytes and the myeloid derived suppressor cells were more frequent in malignant tumors, although only the infiltration of Th17 correlated with features of better prognosis. Our data suggest that differentiated thyroid carcinoma is enriched by a number of different immune cells. Probably this infiltration is dependent on the pattern of gene and protein expression of these cancers, a pattern that may reflect the immunogenicity of these tumors. Moreover, the association between these cells and infiltration characteristics of better prognosis, suggests that there is an active immune response against attired differentiated thyroid carcinoma can exert antitumor