Topiramate improves insulin sigmalling the hypothalamus of mice on high-fat diet

O topiramato (TPM) é utilizado atualmente no tratamento da epilepsia e da enxaqueca por ser antagonista do receptor AMPA/KA e por aumentar o receptor de GABA, desencadeando a estabilização dos canais de sódio e cálcio. O efeito colateral mais conhecido dessa droga é a perda de peso, o aumento do gasto energético e da termogênese. Os hormônios anorexigênicos insulina e leptina regulam a atividade de populações distintas de neurônios que controlam o balanço energético via ativação da via IR/PI3K/Akt e OBR/JAK2/STAT3 respectivamente. Entretanto, desconhece-se se o efeito do TPM na perda de peso é decorrente de alterações da ação insulínica ou de leptina no hipotálamo. Assim, o objetivo do estudo é investigar se o tratamento com essa droga altera a sinalização da insulina e da leptina em hipotálamo de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (DH) ou ração padrão. Camundongos Swiss obesos ou com dieta padrão foram submetidos à cirurgia estereotáxica para inserção de cânula no ventrículo lateral. Após uma semana de recuperação, as cânulas foram testadas, e os animais foram tratados com 110mg/kg/dia de TPM, via gavagem, por sete dias, tendo sua ingestão alimentar e peso corpóreo monitorados diariamente. Observou-se que os animais em DH, tratados com TPM, possuem um menor ganho de peso e de ingestão alimentar do que seus controles, tratados com veículo. Não houve, porém, diferença quanto ao ganho de peso e ingestão alimentar dos animais tratados com a droga não obesos. Observou-se um aumento da termogênese nos animais obesos tratados com TPM pelo aumento da expressão da proteína UCP1, proteína desacopladora mitocondrial do tecido adiposo marrom, e também pelo aumento do consumo de O2 e produção de CO2, marcadores de termogênese. A nível molecular, os animais obesos apresentaram redução da fosforilação do receptor de insulina, IRS-1 e Akt induzidos por insulina e redução da fosforilação de OBR/JAK2/STAT3 induzida por leptina em hipotálamo. Entretanto, o tratamento com TPM reverteu este efeito, sugerindo que o tratamento com a droga induz uma melhora da ação/sinalização insulínica e de leptina no hipotálamo de camundongos obesos. Dessa maneira, sugere-se que o tratamento com TPM, pelo menos a curto prazo, melhora da ação e sinalização da insulina e leptina em hipotálamo, podendo ser um dos mecanismos pelos quais ocorre redução da ingestão alimentar e aumento do gasto energético nesses animais. Essa alteração de ingestão e de termogênese pode contribuir para a redução da adiposidade de camundongos obesos tratados com topiramato. Assim, essa droga parece ter um potencial terapêutico no tratamento da obesidade e da resistência à insulina.Topiramate (TPM) is an anticonvulsant drug used for the treatment of epilepsy and prophylaxis of migraine. Weight loss is a frequently side effect reported in patients and animal models treated with TPM. In animal models topiramate may increase levels of hypothalamic corticotropic-releasing hormone (CRH), which is an anorexigenic neuropeptide and may decrease food intake. Some studies showed that topiramate may decrease energy storage, and thus increase energy expenditure and thermogenesis. However, the mechanisms by which TPM reduces body weight are not completely known so far. The hypothalamus is acknowledged as an important regulator of whole-body energy homeostasis by integrating nutrient and hormones signals from central and peripheral inputs. Anorexigenic hormones such as insulin and leptin regulate the activity of distinct neuron populations that control energy balance via IR/PI3K/Akt/Foxo1 pathway or OBR/JAK2/STAT3 pathway respectively. However, if topiramate alters hypothalamic insulin or leptin sensitivity is not known. Thus, in the present study, we asked whether topiramate treatment alters energy balance by altering insulin and leptin action/signaling in the hypothalamus from control and diet-induced obesity (DIO) mice. Our data provide evidence that short treatment with topiramate improves hypothalamic insulin and leptin signaling and action in obese mice. The improvement of hypothalamic insulin and leptin may reduce food ingestion and increase energy expenditure by increases in CRH and TRH mRNA expression. The lower food intake and higher energy expenditure induced by topiramate treatment may reduce obesity in mice on high fat feeding and may be an alternative therapy for obese treatment