Inhibition by sivastatin of mitochondrial respiration from skeletal muscle and liver rat biopsies

Inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (estatinas) são fármacos utilizados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol e são, geralmente, seguros e bem tolerados. Ocasionalmente esses fármacos induzem miotoxicidade, como miopatia e rabdomiólise, e hepatotoxicidade. Neste trabalho investigou-se o mecanismo, in vitro e in vivo, pelo qual as estatinas atuam sobre a respiração mitocondrial de biópsias de músculo esquelético e de fígado de ratos. A incubação (1 hora) de biópsias permeabilizadas de músculo sóleo (2-3 mg) com doses crescentes de sinvastatina reduziu a velocidade de respiração mitocondrial estimulada por ADP ou FCCP de forma dose-dependente e significativa (p<0,05). A inibição causada por 1 |iM de sinvastatina nas velocidades de respiração estimuladas por ADP e FCCP foi de respectivamente cerca de 25% e 27%. Em contraste, não houve alteração significativa na velocidade de respiração de repouso. O efeito de 1|iM de sinvastatina foi inibido pela incubação concomitante com 100 |uM de mevalonato (produto da enzima HMG-CoA redutase), ou 10 |JM de coenzima Q10 (um outro produto da via de síntese do colesterol). A redução na velocidade de respiração também foi inibida pela incubação concomitante com 1 mM de L-carnitina. A incubação com sinvastatina aumentou de forma significativa (p<0,05) a produção de lactato pelas biópsias musculares em cerca de 26%, efeito protegido pela incubação concomitante com mevalonato ou coenzima Q10 ou L-carnitina na mesma concentração descrita anteriormente. Por outro lado, esta mesma concentração de sinvastatina não provocou efeito algum sobre as velocidades de respiração de mitocôndrias isoladas de músculo de ratos. A incubação (1 hora) de biópsias hepáticas (2-3 mg) com doses crescentes de sinvastatina reduziu a respiração mitocondrial estimulada por ADP ou FCCP, sem alterar a respiração de repouso. Sinvastatina (5 uM) inibiu significativamente (p