The role of the P2X7 purinergic receptor in the genesis of inflammatory pain and peripheral mechanisms involved

Dados obtidos recentemente em nosso laboratório demonstram que a ativação dos receptores P2X3 e P2X2/3 pelo ATP endógeno é essencial para o desenvolvimento da hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina no tecido subcutâneo da pata de ratos. Além dos receptores P2X3, dos sete subtipos de receptores P2X, os receptores P2X7 também possuem um papel importante nos processos de dor e inflamação. No entanto, o papel desses receptores na hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina no tecido subcutâneo da pata de ratos e o mecanismo pelo qual a ativação dos receptores P2X7 contribui para essas respostas hiperalgésicas ainda não eram conhecidos. Portanto, os objetivos desse trabalho foram (1) Estudar se o ATP endógeno, via ativação de receptores P2X7, contribui para a hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina e caracterizar em que período de tempo o ATP endógeno, via ativação de receptores P2X7, contribui com o desenvolvimento dessa resposta hiperalgésica e (2) Testar a hipótese de que o mecanismo pelo qual a ativação dos receptores P2X7 contribui para a hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina é através da sensibilização indireta dos nociceptores aferentes primários. De acordo com o objetivo (1): A co-administração da carragenina com os antagonistas de receptor P2X7, oATP e A-438079, reduziu significativamente a hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina e essa resposta hiperalgésica foi reduzida 1, 2, 3 e 6 horas após as administrações. De acordo com o objetivo (2): A co-administração dos antagonistas de receptor P2X7, oATP e A-438079, com a carragenina reduziu significativamente o aumento na concentração tecidual das citocinas pró-inflamatórias TNF-_, IL-6 e CINC-1 mas não de IL-1_ induzida pela carragenina. Os resultados do primeiro objetivo demonstram que a ativação dos receptores P2X7 pelo ATP endógeno contribui para a hiperalgesia induzida pela carragenina e os resultados do segundo objetivo mostram que o mecanismo pelo qual os receptores P2X7 contribuem para a hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina é através da sensibilização indireta dos nociceptores aferentes primários mediada pela liberação prévia de citocinas inflamatórias como TNF-_, IL-6 e CINC-1. Esses resultados sugerem que, como a ativação dos receptores P2X7 pelo ATP endógeno é fundamental para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória, os receptores P2X7 podem ser alvos farmacológicos interessantes para o desenvolvimento de medicamentos usados no controle da dor inflamatóriaWe have recently demonstrated that activation of P2X3 and P2X2/3 receptors by endogenous ATP is essential for the development of carrageenan-induced mechanical hyperalgesia in the subcutaneous tissue of the rat's hind paw. In addition to P2X3 receptors, among the seven subtypes of P2X receptors, P2X7 receptors also have an important role in pain and inflammation. However, the role of these receptors in carrageenan-induced mechanical hyperalgesia in the subcutaneous tissue of the rat's hind paw and the mechanism by which the activation of P2X7 receptors contributes to these hyperalgesic responses were not yet known. Therefore, the aim of this study were (1) To study whether endogenous ATP via activation of P2X7 receptors contributes to carrageenan-induced mechanical hyperalgesia and characterize the period of time in which endogenous ATP via activation of P2X7 receptors, contributes to the development of carrageenan-induced mechanical hyperalgesia and (2) To test the hypothesis that the mechanism by which activation of P2X7 receptors contributes to carrageenan-induced mechanical hyperalgesia is through an indirect sensitization of the primary afferent nociceptors. According to the first aim: Co-administration of carrageenan with the P2X7 receptor antagonists, oATP or A-438079, significantly reduced carrageenan-induced mechanical hyperalgesia. This hyperalgesic response was reduced 1, 2, 3 and 6 hours after administrations. According to the second aim: Co-administration of the P2X7 receptor antagonists, oATP or A-438079 with carrageenan significantly reduced the increase in tissue concentration of proinflammatory cytokines TNF-_, IL-6 and CINC-1, but not IL-1_ induced by carrageenan. The results of the first aim demonstrate that activation of P2X7 receptors by endogenous ATP contributes to the hyperalgesia induced by carrageenan and the results of the second aim show that the mechanism by which P2X7 receptors contribute to carrageenan-induced mechanical hyperalgesia is through indirect sensitization of the primary afferent nociceptors mediated by previous release of inflammatory cytokines such as TNF-_, IL-6 and CINC-1. Because the activation of P2X7 receptors by endogenous ATP is essential for the development of inflammatory hyperalgesia, P2X7 receptors may be potential pharmacological targets for developing drugs to control inflammatory pai