The Gly972Arg polymorphism in insulin receptor substrate-1 in a population based sample of brazilian elderly

Apesar dos mecanismos da longevidade não serem totalmente conhecidos, sabe-se que mutações em genes que reduzem a sinalização intracelular de insulina/IGF-1 são capazes de aumentar a sobrevida de animais invertebrados e mamíferos Na mosca Drosophila Melanogaster, mutações no receptor de insulina (similar ao gene do receptor de insulina humano) e no gene chico (similar ao gene do IRS-1 humano) levam ao aumento da sobrevida do animal. Em roedores, estudos sobre restrição calórica e diversas mutações tem relacionado a via de sinalização insulina/IGF-1 com longevidade. Em humanos, a sensibilidade à insulina normalmente declina com o envelhecimento, porém existem evidências que idosos longevos apresentam ação da insulina preservada e nível de IGF-1 sérico reduzido, o que sugere que a resposta à insulina tem impacto na longevidade humana. Evidências recentes que reforçam esta teoria demonstram que polimorfismos de genes da via de sinalização de insulina/IGF-1( IGF-1R e PI3K), afetam o IGF-1 sérico e a longevidade humana, sugerindo que este mecanismo esteja conservado através da evolução das espécies. Baseada nestas evidências, nosso estudo investigou a prevalência do polimorfismo mais comum do IRS-1, a substituição de glicina por arginina no códon 972 (Gly972Arg), numa amostra da população longeva brasileira, e a sua associação com diversos fenótipos e com a longevidade. Foram incluídos no estudo 94 idosos, de ambos os sexos, com idades entre 80 e 100 anos. Como grupo controle foram incluídos 194 recém-nascidos da mesma região brasileira. A freqüência genotípica encontrada nos idosos foi: Gly/GIy 80,85%, Gly/Arg 19,15%, e Arg/Arg 0%. Não foi encontrada diferença estatística entre a prevalência do polimorfismo em longevos e em neonatos brasileiros. Também não houve associação deste polimorfismo com resistência à insulina, hipertensão, diabetes, ou com alterações no IMC, circunferência da cintura, e lípides nessa população. Nossos achados indicam que não há associação do polimorfismo Gly972Arg do IRS-1 com longevidade em humanos. E possível que esta falta de relação esteja relacionada ao seu efeito neutro tanto na sensibilidade à insulina quanto no nível de IGF-1.Although the underlying mechanisms of longevity are not fully understood, it is known that mutations in genes that decrease the insulin/IGF-1 signal response pathway are capable of extending life span in a variety of model systems from invertebrates to mammals. In Drosophila Melanogaster, mutations of either the insulin receptor gene (similar of human insulin receptor gene) or the Chico (similar of human IRS-1 gene) led to enhanced longevity. In humans, insulin sensitivity normally declines during aging. Although there are evidences that long-lived subjects have decreased plasma IGF-1 levels and preserved insulin action, thus indicating that insulin responsiveness impacts on human longevity. Recent findings also provide novel and intriguing indications for the involvement of insulin and IGF-1 in the control of aging and longevity in humans. In particular, it has been demonstrated that polymorphic variants of IGF-1 receptor (IGF-IR) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) genes affect IGF-1 plasma levels and human longevity, indicating that the impact of these genes on species longevity is an evolutionary conserved property. On the basis of the above-mentioned literature, we investigate the prevalence of a most common IRS-1 variant, a Gly --> Arg substitution at codon 972 (GIy972Arg) in a population-based sample of Brazilian elderly, its association with phenotypes and longevity. Ninety-four Brazilian subjects (men and women), from 80-100 yr. of age, volunteered for this study. As a control population we studied 194 newborn children from our University Hospital. Genotype frequencies were Gly/Gly 80,85%, Gly/Arg 19,15%, and Arg/Arg 0%, which are in Hardy-Weinberg equilibrium In addition, no significant differences among allele and genotype distribution were found between Brazilian elderly and Brazilian newborns Also, the Arg variant was not associated with insulin resistance, hypertension, diabetes, detrimental values for body mass index, waist circumference, and lipids in the Brazilian elderly. Our findings indicate that the IRS-1 Gly972Arg variant is not related with longevity. It is possible that the lack of this association might be related to its neutral effect on insulin sensitivity and on IGF-1 levels