C936T polymorphisms in the VEGF gene and D104N polymorphism in the COL18A1 gene, related to angiogenesis, and GSTM1

Já é conhecida a dependência do crescimento, invasão e a disseminação de tumores sólidos na angiogênese, incluindo o carcinoma de ovário (CO). O CO está associado à produção de proteínas estimuladoras da angiogênese, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), produto do gene VEGF, e inibidoras da angiogênese, como a endostatina, produto do gene COL18A1. O CO está também associado à exposição da mulher ao estrogênio endógeno, que é metabolizado junto a outros carcinógenos pelas enzimas da família glutationa S-transferase (GSTM1, GSTT1 e GSTP1). Os genes VEGF, COL18A1, GSTM1, GSTT1 e GSTP1 são polimórficos em humanos e foram associados à origem de diferentes cânceres. O objetivo do estudo foi analisar os papéis dos polimorfismos C936T do gene VEGF, D104N do gene COL18A1, GSTM1, GSTT1 e IleVal do gene GSTP1 na ocorrência do CO e de suas associações a aspectos clínicos das pacientes e do tumor. Foram avaliadas 137 pacientes com CO e 137 controles. A genotipagem foi realizada por meio da reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática em amostras de sangue periférico. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado por meio do teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado e as determinações dos riscos de ocorrência do CO foram obtidas por meio das razões de Odds (RO). Observamos que as freqüências dos genótipos variantes do gene VEGF e do gene GSTP1 foram menores em pacientes do que em controles. Indivíduos com os genótipos variantes estiveram sob menor risco de ocorrência do CO do que aqueles com os genótipos selvagens dos genes. Freqüências similares dos genótipos distintos dos genes COL18A1, GSTM1 e GSTT1 foram observados em pacientes e controles. Entretanto, a freqüência da deleção homozigótica do gene GSTT1 foi maior em pacientes com tumor de estágios avançados do que aquelas com tumores localizados. Esses resultados sugerem que os polimorfismos C936T do gene VEGF e Ile/Val do gene GSTP1 influenciam o risco de ocorrência do CO e a deleção homozigótica do gene GSTT1 influencia a agressividade do tumor em mulheres de nossa regiãoAngiogenesis has been established as an important factor in human carcinogenesis influencing tumor growth and invasion, including ovarian carcinoma (OC). OC has been associated with angiogenic proteins like vascular endothelial growth factor (VEGF), produced by VEGF gene, and antiangiogenic agents, like endostatin, produced by COL18A1 gene. There is a clear association between the excessive exposure of endogen estrogen metabolized by glutathione S-transferase (GST) family as like others carcinogens. The VEGF, COL18A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes are polymorphic in humans and they have been involved in the development of tumors. It was conducted a case-control study to investigate the importance of the C936T polymorphism VEGF gene, D104N polymorphism COL18A1 gene, GSTM1, GSTT1 and Ile105Val GSTP1 polymorphisms GST genes and the risk of OC. Therefore, the result was related to clinical aspects of the patients and pathological aspects of the tumor. The study included 137 OC patients and 137 healthy controls. The genomic DNA from peripheral blood was analyzed using polymerase chain reaction followed by restriction endonuclease digestion. Cases and controlswere compared using chi-squared test. Odds ratio and 95% confidence interval were calculated by logistic regression analysis. We observed a lower frequency of variants genotypes in OC patients than controls related to VEGF gene (12,5% versus 24,1% respectively) and GSTP1 gene (31,8% versus 44,5%, respectively). Women with the variants genotypes were under lower risk of OC when compared to those with the wild genotype related to VEGF gene (P= 0,01) and GSTP1 gene (P= 0,02). Similar frequencies of COL18A1 gene, GSTM1 and GSTT1 genes were seen in patients and controls. However, the homozygous deletion frequency of the GSTT1 was higher in advanced tumors patients rather than early stages. This result suggests that C936T polymorphism of VEGF gene and Ile/Val polymorphism of GSTP1 gene are associated with OC risk and homozygous deletion of the GSTT1 is associated with the aggressiveness of the tumor in women at our regio