Envolvimento de canais de calcio voltagem-dependentes e de endotelina nas alterações cardiovasculares induzidas pelo bloqueio cronico da sintese de oxido nitrico

O óxido nítrico, sintetizado a partir do aminoácido L-arginina, por meio da enzima óxido nítrico sintase, é um importante fator de controle do tônus vascular. A inibição de sua síntese, por meio de compostos análogos à L arginina, tais como N"'-nitro-L-argininà metil éster (L-NAME), constitui um modelo de hipertensão arterial acompanhada de isquemia miocárdica. Neste trabalho, investigou-se, em ratos, o efeito do diltiazem (bloqueador de canais de cálcio voltagem-dependentes) e do A-127722.5 (antagonista seletivo dos receptores ET A da endotelina) nas alterações cardiovasculares induzidas pela administração crônica (8 semanas) de L-NAME. Para cada estudo, 8 grupos experimentais foram utilizados: 1- Controle (animais que receberam água de torneira); 2- L-NAME (20 mg/rato/dia); 3- LNAME (20 mg/rato/dia) + droga de estudo (13.5 mg/rato/dia e 1.5 mg/rato/dia p~ra diltiazem e A-127722.5, respectivamente) e 4- droga de estudo (13.5 mg/rato/dia e 1.5 mg/rato/dia para diltiazem e A-127722.5, respectivamente). O L-NAME, o diltiazem e o A-127722.5 foram dissolvidos em água de torneira diariamente. A pressão arterial de cauda e o peso corpóreo foram avaliados semanalmente. Ao final do estudo, os animais foram sacrificados e os corações removidos para avaliação dos pesos cardíacos e posterior análise histológica quantitativa. A administração do diltiazem redl:Jziu, significativamente, a hipertensão induzida por L-NAME, sem, no entanto, modificar as alterações miocárdicas (lesões isquêmicas, fibrose intersticial e fibrose perivascular) associadas a este modelo experimental. O antagonista da endotelina, A-127722.5, reduziu significativamente a hipertensão arterial causada pela inibição crônica da síntese de óxido nítrico, mas também não preveniu o desenvolvimento das lesões isquêmicas. l::m conjunto, estes resultados Indicam que o A-127722.5, foi mais efetivo que o diltiazem, no tratamento da hipertensão decorrente de disfunção endotelial, indicando uma participação importante da endotelina neste modelo experimental. Por outro lado, verificou-se que nenhum dos compostos utilizados foi eficaz em prevenir ou atenuar o desenvolvimento das lesões isquêmicas induzidas pelo bloqueio crônico da síntese de óxido nítrico, indicando que o efeito independe dos níveis pressóricos elevados. Considerando-se que os inibidores da síntese de óxido nítrico'induzem vasoconstrição coronariana, pode-se assim supor que o efeito isquêmico decorra simplesmente da falta deste fator de relaxamento no leito coronariano do rato, com consequente redução da perfusão miocárdica e isquemia, a qual evolui para necrose e fibroseNitric oxide (NO) synthetised from L-arginine by the enzyme NO synthase (NOS) is responsible for controling vascular tone. Analogous of L-arginine, such as NW-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) are competitive inhibitors of NOS and the administration of these compounds in vivo provides, a model of arterial hypertension accompanied by myocardiafischaemia. In this work, we have investigated the effects of diltiazem (an inhibitor of a L-type voltage-gated calcium channel blocker) and A-127722.5 (an ETA receptor antagonist) on the cardiovascular changes induced by the chronic administration (8 weeks) of L-NAME in rats. Eight experimental groups were used: (1) Control (rats that received tap water alone), (2) rats that received L-NAME (20 mg/ratlday), (3) rats that received L-NAME + drug of interest (13.5 mg/ratlday and 1.5 mg/ratlday for diltiazem and A-127722.5, respectively) and (4) rats that received the drug of interest alone at the doses indicate in (3). L-NAME, diltiazem and A-127722.5 were dissolved daily in tap water. The tail-cuff pressure and body weight were measured weekly. At the end of the sttJdy, the animais were sacrificed and their hearts removed for weighing. Diltiazem significantly inhibited L-NAME-induced hypertension, without altering the myocardial changes such as the ischemic lesions and interstitial and perivascular fibrosis normally found in this experimental mode!. The endothelin receptor antagonist,. ,A;-127722.5 significantly inhibited the arterial hypertension caused by the chronic inhibition NO biosynthesis, but there were no beneficial effects on the ischemic myocardial changes involved. These results indicate that A-127722.5, but not diltiazem, was effective in preventing the hypertension associated with endothelial dysfunction, and suggest that endothelin may play an important role in this experimental model of arterial hypertension. Neither diltiazem nor A-127722.5 prevented the ischemic leslons aSSOClalea wlm mls moael, mus supponrng me laea mal mY°Cé:lIUIé:l1 damage does not depend on an increased blood pressure. Considering that inhibitiors of NOS induce coronary vasoconstriction and impair myocardial perfusion it is likely that the ischemic lesions and the consequent necrosis and fibrosis reflect the lack of the normally provide vasodilator tone provided by N