Insulin resistance and 'beta'-cell function in severe obesity : effect of weight loss after gastric bypass

A obesidade é caracterizada pela presença de resistência à insulina e hiperinsulinemia e constitui em fator de risco para outras doenças, tais como hipertensão arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia (Ashley 1974; Mokdad 2003). Na obesidade, a resistência à insulina induz uma resposta secretória aumentada para um determinado estímulo tanto em condição basal de jejum como após sobrecarga de glicose. A progressão da tolerância normal à glicose ao Diabetes Mellitus tipo 2 em sujeitos eutróficos e com obesidade, é caracterizada por reduções na função da célula ? e diminuição na sensibilidade à insulina e ambas desempenham importante papel fisiopatológico (Unwin et al 2002; Buchana et al 2002; Ferrannini et al 2004; Kitabchi et al 2005). A perda de peso parece melhorar a sensibilidade à insulina, o controle glicêmico (UKPDS 1990; Sjöström 1997; Dixon 2002) e retardar a progressão da intolerância à glicose ao diabetes mellitus (DPP, 2002). Após bypass gástrico essas alterações têm sido demonstradas (Pereira 2003b; Korner 2005, Shah 2006), porém não são bem conhecidas quais mudanças ocorrem na função da célula ? e na relação entre secreção de insulina e resistência à insulina após o emagrecimento maciço induzido por bypass gástrico. Este estudo tem como objetivo avaliar a contribuição da resistência à insulina e da disfunção da célula ? sobre a tolerância a glicose, avaliar a adaptação da secreção de insulina pelo grau de resistência à insulina e avaliar o efeito da perda de peso induzida por bypass gástrico sobre os parâmetros de secreção de insulina, resistência à insulina e a adaptação da secreção de insulina à resistência à insulina. Trinta e dois voluntários com obesidade grau III (15 NT, 11 IT e 6 DM) e 10 controles (CT) foram submetidos a 3 estudos metabólicos: clamp euglicêmico hiperinsulinemico (3h a 240pmol de insulina/min.m-2) com calorimetria indireta, teste intravenoso e teste oral de tolerância à glicose. A sensibilidade à insulina (M) foi calculada a partir da taxa de infusão de glicose durante o clamp. As taxas de secreção total (T-ISR) e de jejum (f-ISR) foram avaliadas pela deconvolução do peptídeo C e a sensibilidade da célula ? à glicose (?-SG) foi calculada como a inclinação da curva dose resposta de secreção de insulina pela concentração de glicose. O índice adaptation foi calculado como a taxa de secreção de insulina total e de 1ª fase multiplicada pelo M value. 14 voluntários (11 NT e 3 IT) foram reavaliados após a estabilização da perda de peso (~18 meses) induzida por bypass gástrico. Os voluntários obesos eram resistentes à insulina para o consumo total de glicose assim como para o consumo oxidativo e não oxidativo de glicose. A fase rápida de secreção de insulina (RAI: 0-10 min-TETG) foi maior nos obesos normotolerantes comparado aos intolerantes, diabéticos e ao grupo controle (CT 5378±590; OB-NT 9363±895; OB-IT 6544±558 e OB-DM 3893±622 pmol.min-1.m-2x10min), A T-ISR esteve aumentada em todos os subgrupos de obesos (CT 20,2±1,9; OB-NT 39,2±3,6; OB-IT 39,2±2,5 e OB-DM 37,1±4,5 nmol.min-1.m-2x60min) enquanto a sensibilidade da célula ? à glicose e o índice adaptation foram menores nos intolerantes e diabéticos mas não nos obesos normotolerantes quando comparado aos controles (OB-DM -4±3; OB-IT 31±4; OB-NT 56±6 e CT 43±6 pmol.min-1.m-2.mM-1). Após a perda de peso, os voluntários ainda permaneceram na faixa de obesidade (IMC 30,2±1,2kg.m-2), porém a secreção basal de insulina (f-ISR de 148±12 para 83±12 pmol.min-1.m-2, p<0,05) e a sensibilidade à insulina (M de 30±4 para 50±5?mol.kg-1.min-1, p<0,05) foram normalizados. Houve diminuição da secreção total de insulina e aumento da sensibilidade da célula ? à glicose a valores maiores daqueles observados no grupo controle (de 43±7 para 75±10 pmol.min-1.m-2.mM-1). O índice adaptation aumentou a valores maiores que os observados no grupo controle. Em conclusão, este estudo nos permitiu confirmar que mesmo em pacientes portadores de obesidade grave, a intolerância à glicose se manifesta quando a célula ? não consegue manter uma hipersecreção capaz de compensar a importante resistência à insulina, entre outros fatores, por reduzida sensibilidade à glicose. A resistência à insulina é dependente do grau de obesidade e de menores concentrações de adiponectina. O emagrecimento induzido por bypass gástrico em pessoas não diabéticas é capaz de restaurar a sensibilidade à insulina e a sensibilidade à glicose, melhorando o metabolismo dos carboidratos. A extensão deste estudo a pacientes diabéticos emagrecidos pos bypass gástrico é importante para melhor compreender os mecanismos envolvidosThe objectives are to evaluate the contribution of insulin resistance and impaired ?-cell function to glucose tolerance in severely obese subjects and the effect of massive weight loss by Roux-en-Y Gastric bypass, RGB-Y, on the adaptation of insulin secretion to insulin resistance (IR). Euglycemic hyperinsulinemic clamp (3h at 240pmol/min.m-2) with indirect calorimetry, IV glucose tolerance test and an OGTT were performed in 32 severe obese subjects (17NGT, 11IGT and 6type 2 diabetic ? OB-T2D) and in 10 controls. Insulin sensitivity, Mvalue, was calculated from the glucose infusion rate of the clamp. Total (T-ISR) and fasting insulin secretion rate (f-ISR) were evaluated by C-peptide deconvolution and ?-cell glucose sensitivity (?-GS) as dose-response curve ISR-to-glucose. Disposition index was calculated as ISRxMvalue. 14 patients (11OB-NGT and 3OB-IGT) were re-evaluated post-surgery after weight stabilization (~18 months). Obese subjects were insulin resistant for oxidative, nonoxidative and whole body glucose disposal (OB-T2D, OB-IGT and OB-NGT were ~30%, 60% and 43% of CT). The acute insulin response (AIR: 0-10min-IVGTT) was higher in OB-NGT than in CT and in other obese groups (CT 5378±590; OB-NGT 9363±895; OB-IGT 6544±558 and OB-T2D 3893±622 pmol.min-1.m-2x10min), T-ISR was elevated in all obese groups (CT 20.2±1.9; OB-NGT 39.2±3.6; OB-IGT 39.2±2.5 and OB-T2D 37.1±4.5 nmol.min-1.m-2x60min) while ?-GS was decreased in OB-IGT and -T2DM but not in -NGT as compared to CT (OB-T2D -4±3; OB-IGT 31±4; OB-NGT 56±6 and CT 43±6 pmol.min-1.m-2.mM-1). The disposition index was reduced in OB-IGT and -T2DM but not in -NGT. After weight loss (BMI 30.2±1.2kg.m-2), f-ISR (from 148±12 to 83±12 pmol.min-1.m-2, p<0.05) and insulin sensitivity (from 30±4 to 50±5?mol.kg-1.min-1, p